甲狀腺癌根據(jù)其病理特點分為乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、濾泡狀甲狀腺癌(FTC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)、未分化癌(ATC)。絕大多數(shù)甲狀腺癌患者預后良好，通過手術(shù)或131I治療，其5、10和30年生存率分別為97%、93%和76%。但是甲狀腺癌易復發(fā)，約20%的甲狀腺癌患者會面臨二次手術(shù)或多次手術(shù)的風險。甲狀腺髓樣癌和未分化癌預后更差，有的患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期。晚期甲狀腺癌是指癌灶已穿透甲狀腺被膜，累及周圍組織及器官，甚至造成呼吸、吞咽困難，危及生命，或伴有廣泛頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或遠隔臟器轉(zhuǎn)移。

 

隨著對甲狀腺癌認識的不斷深入以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，目前已經(jīng)擺脫了對晚期甲狀腺癌束手無策的窘境?；蛑委?、免疫治療、靶向治療等發(fā)展迅速，為醫(yī)師治療晚期甲狀腺癌提供了更多的手段，也為晚期甲狀腺癌患者帶來新的希望。

 

現(xiàn)就有關(guān)晚期甲狀腺癌手術(shù)、放療、基因、免疫、靶向等治療研究進展做一綜述。

 

 

手術(shù)治療是甲狀腺癌經(jīng)典治療方法之一，對于非晚期患者，尤其是分化型甲狀腺癌，手術(shù)治療可收到滿意的結(jié)果，但對晚期甲狀腺癌患者手術(shù)治療卻復雜的多。主要問題是手術(shù)方式與手術(shù)范圍的選擇與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及患者生活質(zhì)量改善的綜合考量。對于晚期患者手術(shù)范圍小，可能在手術(shù)中不能徹底切除腫瘤而殘留癌灶，影響預后。而擴大手術(shù)范圍則可能損傷氣管、食管、喉返神經(jīng)等重要部位，影響患者生存質(zhì)量。

 

分化型甲狀腺癌其生物學特性相對“懶惰”，10年生存率95%以上，即使是局部晚期分化型甲狀腺癌，在適當手術(shù)、放射和內(nèi)分泌治療后仍可長期生存。有研究認為，晚期甲狀腺癌局部受累主要是喉、氣管、喉返神經(jīng)、咽和食道，一旦侵犯上呼吸道及消化道常引起呼吸道阻塞、出血、吞咽困難等嚴重并發(fā)癥；同時指出頸前帶狀肌或喉返神經(jīng)是否受累與預后無明顯關(guān)系，而氣道、食道受累則與患者生存率顯著相關(guān)，因此能否切除上呼吸道及消化道腫瘤成為治療晚期甲狀腺癌的關(guān)鍵。

 

中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南指出分化型甲狀腺癌全/次甲狀腺切除術(shù)和甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的指征。其中全/次甲狀腺切除術(shù)適應證包括：童年期有頭頸部放射性照射史或放射性塵埃接觸史。原發(fā)灶最大直徑＞4cm。多癌灶，尤其是雙側(cè)癌灶。不良的病理亞型、濾泡狀甲狀腺癌的廣泛浸潤型、低分化型甲狀腺癌。已有遠處轉(zhuǎn)移，需行術(shù)后131I治療。伴有雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。伴有腺外浸潤。相對適應癥：腫瘤最大直徑介于1~4cm，伴有甲狀腺癌高危因素或合并對側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)適應征：局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)分化型甲狀腺癌，并且腫瘤原發(fā)灶≤1cm，對側(cè)腺葉內(nèi)無結(jié)節(jié)、復發(fā)危險度低、無高危因素。相對適應征：為局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)分化型甲狀腺癌＜4cm、微小浸潤型濾泡狀甲狀腺癌。手術(shù)中喉返神經(jīng)保護問題，研究顯示術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)可快速明確神經(jīng)所在部位及走行，其主要原理是利用感應電極與聲帶接觸時產(chǎn)生的信號變化來了解喉返神經(jīng)的情況。對于喉返神經(jīng)變異、腫瘤浸潤或粘連嚴重的患者，常規(guī)暴露喉返神經(jīng)風險較大，應用此項技術(shù)可明顯縮短手術(shù)時間，降低喉返神經(jīng)損傷機率。多中心隨機對照臨床試驗也表明，喉返神經(jīng)實時監(jiān)測與常規(guī)暴露法相比，能有效縮短神經(jīng)探查時間和手術(shù)時間，降低喉返神經(jīng)的損傷率。

 

未分化型甲狀腺癌惡性程度高，進展較迅速，預后最差，平均生存期約為3~6月，手術(shù)機會較小。但對于腫瘤局限于腺內(nèi)、未侵犯包膜者，可以行甲狀腺腺葉+對側(cè)甲狀腺全/近全切除術(shù)，一般需行淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后給予放化療等綜合治療可以延長生存期。

 

甲狀腺髓樣癌對于放射性碘治療及TSH抑制治療基本無效，因此手術(shù)治療是其主要的治療手段。術(shù)式的選擇與患者預后直接相關(guān)，應盡量切除腫瘤，不能遺漏，大多選擇甲狀腺全切術(shù)。患者多伴有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般均需行淋巴結(jié)清掃。

 

 

靶向治療

 

分子靶向治療是指在細胞分子水平上，針對包括參與腫瘤細胞分化、凋亡、細胞遷移、浸潤、轉(zhuǎn)移等過程的致癌位點而設(shè)計的相應藥物，是近年來抗腫瘤治療研究的熱點。以下是目前認為與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的主要信號通路及相關(guān)研究藥物。

 

轉(zhuǎn)染重排(RET)信號通路酪氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于對胃腸道間質(zhì)瘤和慢性粒細胞白血病的治療，在表達BCR-ABL融合基因、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、干細胞因子(SCF)等的細胞中，伊馬替尼能抑制其增殖和誘導凋亡。在一項納入9例確診為MTC患者的研究中，給予伊馬替尼（600mg/d），中位治療時間為3個月。7例患者經(jīng)治療后病情穩(wěn)定達3個月，其中1例患者病情穩(wěn)定持續(xù)12個月。中位無進展存活期為6個月。

 

Raf激酶信號通路多靶點激酶抑制劑索拉非尼以(VEGFR)VEGFR-1、VEGFR-2、B-Raf、RET等為靶目標。具有雙重抗腫瘤作用已發(fā)表2個關(guān)于晚期轉(zhuǎn)移性碘治療失敗甲狀腺癌患者使用索拉非尼的二期臨床試驗結(jié)果。第一個試驗入選了56例PTC患者，6例患者病情部分緩解，23例患者病情穩(wěn)定持續(xù)6個月以上，中位無進展存活期為15.0個月，中位部分緩解時間為7.5個月。第二個試驗給予口服索拉非尼(400mg2/日)，臨床有效率77%，中位無進展生存時間為79周。

 

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路凡德他尼是以VEGFR-2、VEGFR-3、RET等為靶目標的多靶點激酶抑制劑。一項納入331例晚期MTC治療的雙盲隨機三期臨床試驗，凡德他尼與安慰劑組比較，無進展存活時間、總體反應率和疾病控制率增加了。舒尼替尼是以VEGFR-2、RET等為靶目標，在甲狀腺癌發(fā)展中具有至關(guān)重要作用。研究顯示，43例MTC和DTC患者，服用舒尼替尼(50mg/d)。31例DTC患者中，總體反應率為13%，68%患者病情穩(wěn)定；而在MTC患者中沒有發(fā)現(xiàn)有反應的證據(jù)?？ú┨婺崾且訴EGFR-1、VEGFR-2、RET等為靶點，研究顯示在37例MTC患者中病情部分緩解15例，病情穩(wěn)定達6.0個月或更長時間的15例。2012年11月美國食品藥品監(jiān)督局批準了卡博替尼用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌。該批準是基于在330例轉(zhuǎn)移性MTC患者中與安慰劑比較，無進展存活時間大量延長。帕唑帕尼能抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，有研究顯示應用帕唑帕尼(800mg/d)，48.6%患者病情部分緩解，88.0%患者甲狀腺球蛋白水平明顯降低。

 

表皮生長因子受體(EGFR)信號通路吉非替尼通過加強電離輻射誘導使EGFR-TK失活，從而抑制FTC和ATC細胞株增殖。在一項針對甲狀腺癌的二期臨床試驗中,27例患者服用吉非替尼（250mg，1/d），其中32%可見腫瘤體積縮小，12%病情穩(wěn)定，5例患者甲狀腺球蛋白將至基準水平的90%以下并維持3個月以上。

 

PPARγ信號通路過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動劑是核激素受體超家族中的一員，其活化能引發(fā)在不同類型哺乳細胞中抗腫瘤及抗炎作用。在人類甲狀腺癌細胞中，PPARγ配體能誘導凋亡及抑制增殖，在甲狀腺癌細胞中能誘導再分化。例如Aiello等研究了2種PPARγ激動劑羅格列酮和環(huán)格列酮在ATC細胞株中的生物效應，羅格列酮和環(huán)格列酮抑制了細胞遷移和生長，提高了凋亡率。

 

基因治療

 

p53基因是目前研究最透徹、結(jié)構(gòu)了解最清晰、功能最強大的一種抑癌基因，其對維持細胞的正常生長和抑制細胞的惡性無限制增殖過程起著重要作用。

 

研究發(fā)現(xiàn)，人類惡性腫瘤中至少有50%發(fā)生了p53基因改變。P53通過結(jié)合于一些特殊DNA序列，作為轉(zhuǎn)錄因子來發(fā)揮作用，可以激活或在一定條件下抑制一些目的基因片段，這些目的基因編碼的蛋白參與重要的腫瘤預防和抑制途徑，例如細胞凋亡、細胞周期阻滯、DNA修復和代謝。因此，p53作為分子警察間接地在細胞應激反應中發(fā)揮作用。P53基因在甲狀腺癌發(fā)病機制上的重要作用，使它成為基因治療的潛在目標。P53基因缺乏的腫瘤，其再表達有可能增強腫瘤對射線或化療的敏感性。在中國患者接受p53聯(lián)合放療的治療后，二、三期臨床研究表明，64%患者完全緩解，32%的患者得到部分緩解，并且沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應。

 

免疫治療

 

近年來隨著腫瘤干細胞(CSCs)在腫瘤組織中分離成功，提出了腫瘤干細胞學說，為腫瘤研究提供了新的思路。CD133作為一種新的腫瘤干細胞表面標志物在多種腫瘤干細胞中表達，對腫瘤干細胞的研究具有很好的應用前景。CD133在甲狀腺腫瘤干細胞中的研究近年來亦有報道。

 

TSH抑制治療

 

通過負反饋調(diào)節(jié)機制降低TSH水平，防止甲狀腺癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移，可降低約40%的復發(fā)率。TSH被認為是甲狀腺腫瘤的促發(fā)因子，TSH長期分泌過多可增加甲狀腺腫瘤發(fā)生風險，主要為FTC和PTC，阻斷TSH的產(chǎn)生，就有可能抑制腫瘤的生長和發(fā)展。甲狀腺癌術(shù)后及放療后應使用左旋甲狀腺素片，將TSH長期抑制至＜0.1mIU/L。左旋甲狀腺素劑量過大時，可出現(xiàn)甲亢癥狀，如心悸、多汗等。

 

因此，治療過程中需嚴密監(jiān)測甲狀腺素。是否存在TSH血清濃度越低治療效果越好，這一定論尚無有力證據(jù)。TSH受體(TEHR)在甲狀腺癌發(fā)病中具有重要作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者TSH水平愈高，甲狀腺癌發(fā)生風險亦愈大。用小分子藥樣TSH受體激動劑及拮抗劑阻斷聚氨酯癌TSHR信號通道，可能比當前采用單純TSH抑制治療更為有效。2009年，Gershengorn等報告了第一個TSHR激動劑NCGC00161870的實驗結(jié)果，它是目前唯一有效的TEHR激動劑，且不激活黃體生成素及卵泡刺激素受體，因而具有高度的選擇性，有望開發(fā)成為甲狀腺癌新的治療藥物。

 

其他

 

雌激素抑制治療研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌中能檢測出雌激素受體(ER)。ER有ERα、ERβ兩亞型，均在甲狀腺癌細胞上表達，ERα、ERβ細胞定位的不同導致了甲狀腺癌在流行性學及抗腫瘤治療療效上有所不同，從而進一步證實了雌激素是甲狀腺癌發(fā)展的重要因素。雌激素對甲狀腺癌細胞的生長有雙重作用，與α受體結(jié)合促進腫瘤細胞增殖，與β受體結(jié)合抑制腫瘤細胞增殖。Lee等發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期前女性PTC患者尿中2-羥雌激素顯著高于正常女性，提示雌激素代謝過程中的2-羥基化反應增強可能和女性甲狀腺癌發(fā)生有關(guān)。Vivacqua等找到了可能是雌激素導致甲狀腺癌的新的機制：體外研究發(fā)現(xiàn)4-羥基他莫昔芬等可以通過G蛋白偶聯(lián)受體30以及絲裂原激活蛋白酶途徑促進甲狀腺癌細胞增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)3,3,-二吲哚甲烷（3,3-diindolylmethane，DIM）具有促進雌激素代謝，潛在性抗雌激素功能，通過抑制蛋白水解酶MMP-2和MMP-9活性抑制甲狀腺癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲。雌激素還可以通過VEGF信號通路誘導甲狀腺腫瘤的血管內(nèi)皮細胞表達，促進甲狀腺腫瘤生長，而DIM可以抑制VEGF分泌。

 

維甲酸(RA)及其類似物RA是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，體外研究發(fā)現(xiàn)它能增加FTC細胞的5-脫碘酶，DTC細胞的堿性磷酸酶，鈉/碘轉(zhuǎn)運體的mRNA表達，降低CD97表達，同時RA與其受體結(jié)合調(diào)控細胞增殖、分裂與分化，從而發(fā)揮抗甲狀腺腫瘤作用。一項多中心研究表明，50例晚期甲狀腺癌患者經(jīng)13-cRA誘導后，19例病灶縮小或無變化，碘攝取增加及TPG降低。32例甲狀腺癌患者經(jīng)13-cRA誘導后，轉(zhuǎn)移灶縮小8例，TPG水平降低12例，且不良反應少。因此，RA是誘導治療甲狀腺癌一項有效的、不良反應小的方法。

 

化療及中藥療法化療作為晚期甲狀腺癌的一種輔助治療，對提高患者的5年生存率可能有一定的作用，由于化療對分化型甲狀腺癌及髓樣癌基本無效，僅應用于未分化癌或分化較差的甲狀腺癌，以鉑類及紫杉醇類藥物為佳。我國傳統(tǒng)藥物在抗甲狀腺腫瘤方面也有著獨特作用，例如徐珂玉等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)五味子多糖可以抑制甲狀腺癌SW579細胞株生存素基因表達及細胞增殖，具有一定的抗腫瘤作用。由于中藥成分復雜，中藥抗腫瘤的機制可能是通過多靶點、多途徑、多層次協(xié)同作用的結(jié)果。

 

 

放射治療是甲狀腺癌一種重要的輔助治療手段，主要分為外放射和內(nèi)放射兩種。一般甲狀腺癌對外照射不敏感，放射劑量高達50Gy方能有效。高劑量的外照射，可導致甲狀腺毀滅性的損傷，同時又有致癌性。甲狀腺的切除、放療等均可導致血清TSH值升高，這一現(xiàn)象能增加腫瘤的生長速度，加劇腫瘤所引起的癥狀。高TSH血癥對腫瘤的持續(xù)刺激會使分化型甲狀腺癌的生物學特性發(fā)生改變，以致成為惡性程度更高的低分化癌。內(nèi)放射治療即放射性核素治療。用131I去除分化型甲狀腺癌術(shù)后殘留甲狀腺組織的同時，消除了隱匿在殘留甲狀腺組織中的微小分化型甲狀腺癌病灶，降低分化型甲狀腺癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性。殘留甲狀腺組織完全去除后，由于促甲狀腺激素升高可促使分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移病灶攝碘能力增強，有利于用131I顯像發(fā)現(xiàn)分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶，同時利于131I對轉(zhuǎn)移灶的治療。血清甲狀腺球蛋白水平的變化是分化型甲狀腺癌復發(fā)或體內(nèi)存在分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移病灶敏感而特異的指標，當殘留甲狀腺組織被完全去除后，體內(nèi)無甲狀腺球蛋白的正常來源，通過檢測血清甲狀腺球蛋白水平的變化，有利于對分化型甲狀腺癌的復發(fā)或轉(zhuǎn)移進行監(jiān)測和診斷，給予去除或治療劑量131I后進行全身顯像，?？砂l(fā)現(xiàn)診斷劑量131I全身顯像未能顯示的分化型甲狀腺癌病灶，這對制定患者隨訪和治療的方案有重要意義。125I粒子近距離治療具有局部劑量高，周圍正常組織劑量低的優(yōu)點，克服了外放療劑量提升困難和對正常組織損傷大的缺點。