橋本氏甲狀腺炎（HT）是人類甲狀腺功能減退病因中最常見的自身免疫性疾病。HT以T、B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺腺體的細(xì)胞免疫為特點(diǎn)，同時(shí)也伴有生成特異性抗體的體液免疫。HT與乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的同時(shí)出現(xiàn)提示著兩種疾病之間可能存在免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。

德國(guó)杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)系內(nèi)分泌病學(xué)的兩位研究者就導(dǎo)致同時(shí)發(fā)生HT和PTC的潛在機(jī)制作一綜述，文章曾發(fā)表在Cell出版社TrendsEndocrinolMetab雜志上。

目前幾個(gè)懸而未決的問題：

1、甲狀腺惡性腫瘤是否無視免疫應(yīng)答而發(fā)生？

2、自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生是否源于抗腫瘤免疫應(yīng)答？

3、自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生是否因?yàn)橐讶淮嬖诘目鼓[瘤免疫應(yīng)答？

4、甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白：兩者是否同時(shí)是橋本氏甲狀腺炎和乳頭狀甲狀腺癌體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答的靶抗原？

5、橋本氏甲狀腺炎與c：是機(jī)體免疫的兩個(gè)方面嗎？

甲狀腺是最容易受到自身免疫攻擊的器官，且橋本氏甲狀腺炎（HT）是最常見的甲狀腺自身免疫性疾病。全世界HT的年發(fā)病率達(dá)0.3-1.5例/1000人。HT發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素是對(duì)甲狀腺腺體的免疫耐受下降。在如碘攝入等的環(huán)境因素和其他因素的首次刺激下，早先的對(duì)甲狀腺耐受的免疫細(xì)胞被激活，從而失去對(duì)甲狀腺的耐受。隨后白細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺組織，促進(jìn)自身免疫應(yīng)答的發(fā)展。

事實(shí)上，HT被定義為一種具有破壞性的組織特異性自身免疫疾病，伴有抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。結(jié)果是HT常常導(dǎo)致甲狀腺功能減低，表現(xiàn)為甲狀腺激素（三碘甲狀腺氨酸（T3）和甲狀腺素（T4））的缺乏和促甲狀腺激素（TSH）水平的升高。

因TSH可誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞的增生，所以升高的TSH可能潛在增加甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。已有研究證實(shí)乳頭狀甲狀腺癌（PTC）與血清TSH水平之間存在關(guān)聯(lián)。使用左旋甲狀腺素降低TSH水平可以降低臨床可檢出的PTC。

分化型甲狀腺癌是一種最常見侵犯甲狀腺的內(nèi)分泌腫瘤，PTC又是其中最常見的一種。分化型甲狀腺癌約占所有甲狀腺癌的90%，常是惰性的，預(yù)后佳（10年生存率超過90%），除非發(fā)生轉(zhuǎn)移或者不能使用放射性碘療法或手術(shù)治療。

在過去的30年間分化型甲狀腺癌的發(fā)生率從1973年的3.6/100000人年到2010年的12.2/100000。導(dǎo)致發(fā)病率增加的原因可能多樣，尚未完全明確，其中一個(gè)解釋是診斷手段敏感性提升后使得偶然發(fā)現(xiàn)的微腺瘤增多。

關(guān)于HT和PTC之間關(guān)聯(lián)性的討論已經(jīng)持續(xù)了很長(zhǎng)一段時(shí)間，同時(shí)存在對(duì)立的證據(jù)。PTC常常發(fā)生于患有自身免疫性甲狀腺炎的患者中，由此提出問題：免疫應(yīng)答下甲狀腺組織是如何發(fā)生惡變的？本文中我們綜述了近來增進(jìn)對(duì)HT的細(xì)胞和體液免疫機(jī)制理解的研究，特別強(qiáng)調(diào)了自身免疫疾病和甲狀腺癌之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。

橋本氏甲狀腺炎的靶抗原及自身免疫應(yīng)答

數(shù)十年來，研究者已經(jīng)認(rèn)同存在一些甲狀腺特異性分子能夠被自身免疫細(xì)胞識(shí)別。1995年，Sugihara和同時(shí)描述了在自身免疫性甲狀腺炎（AIT）的患者存在甲狀腺上皮細(xì)胞反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞，并且提供證據(jù)顯示MHC-I限制性T細(xì)胞的活化。這些細(xì)胞還存在特異性，TPO和Tg是關(guān)鍵的自身抗原。

TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶。它與雙重氧化酶-1（DUOX-1）、窖蛋白-1和其他蛋白組成甲狀腺素小體，后者是甲狀腺細(xì)胞頂面進(jìn)行甲狀腺激素合成必需的多蛋白復(fù)合體。最初在74%的HT患者血清中識(shí)別的抗TPO抗體，是擁有兩個(gè)免疫優(yōu)勢(shì)區(qū)的高親和力IgG類抗體。

人類TPO的免疫原性并不是由損傷細(xì)胞釋放TPO引起的，而是在甲狀腺細(xì)胞有TPO抗原表位的表達(dá)，進(jìn)一步充當(dāng)誘導(dǎo)抗TPO抗體和TPO特異免疫T細(xì)胞的抗原遞呈細(xì)胞。Tg是甲狀腺腺體中用于合成甲狀腺激素T3和T4的最豐富蛋白質(zhì)。Tg儲(chǔ)存在甲狀腺腺泡內(nèi)，可能因滲漏到循環(huán)而暴露在免疫系統(tǒng)下。

抗Tg抗體水平異常升高是臨床上用于診斷HT的一個(gè)臨床表現(xiàn)，并且約有90%HT患者伴有此抗體的升高。甲狀腺功能不同的患者表現(xiàn)為相異的Tg表位識(shí)別模式，因而認(rèn)為抗Tg抗體反應(yīng)了免疫反應(yīng)更為起始的環(huán)節(jié)。

TPO和Tg都是自體反應(yīng)性T細(xì)胞的靶抗原，因?yàn)樵贖T患者的血清和甲狀腺浸潤(rùn)物中均發(fā)現(xiàn)了這些T細(xì)胞。近來研究結(jié)果顯示HT中TPO與Tg特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答處于平衡狀態(tài)。這些細(xì)胞同時(shí)能裂解有TPO和Tg表位的靶細(xì)胞。此外在甲狀腺炎小鼠模型中，TPO和Tg是免疫應(yīng)答攻擊甲狀腺的靶標(biāo)，免疫應(yīng)答包括CD8+T細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用和一些特異性抗體保護(hù)作用的體液免疫應(yīng)答。

自身免疫性甲狀腺炎中的免疫應(yīng)答包括了Th1、Th2和Th17參與的免疫應(yīng)答?？乖f呈細(xì)胞和CD4+T輔助細(xì)胞在此現(xiàn)象中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的激活：甲狀腺特異性抗體（如TPO、Tg）激活CD8+T細(xì)胞后導(dǎo)致生成細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），一方面CTL直接破壞甲狀腺細(xì)胞，另一方面B細(xì)胞可能轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞生成甲狀腺限制性抗體，繼而引發(fā)抗體或補(bǔ)體相關(guān)的甲狀腺細(xì)胞死亡。

Th17細(xì)胞也是公認(rèn)的參與這一破壞進(jìn)程的細(xì)胞。損壞的甲狀腺細(xì)胞可增加釋放甲狀腺特異性抗原加速免疫進(jìn)程。此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）受到抑制和甲狀腺細(xì)胞自身釋放的炎癥分子（CXCL8、CXCL10、IFNγ）可進(jìn)一步增強(qiáng)自身免疫應(yīng)答（特定細(xì)胞分泌的或特定免疫應(yīng)答釋放的主要細(xì)胞因子?？s寫：IFN-γ，干擾素-γ；IL，白介素；TGF-β，腫瘤壞死因子β；Th，輔助性T；TNF-α，腫瘤壞死因子-α）。

自身免疫與惡變之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)

正如前述，PTC的主要特征是生長(zhǎng)很緩慢、通過淋巴播散但罕見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，整體預(yù)后佳（10年的生存率超過90%）。經(jīng)確診為PTCs后20年的致死率僅為1-2%，遠(yuǎn)低于濾泡狀甲狀腺癌（20年的致死率為10-20%）。

這些臨床特點(diǎn)可能與腫瘤病灶處出現(xiàn)高頻率淋巴浸潤(rùn)相關(guān)。但不確定這些淋巴細(xì)胞是由抗癌免疫應(yīng)答招募的，還是因自身免疫過程（HT）而早先存在的，或者兩種現(xiàn)象的綜合。這兩種疾病常常同時(shí)存在并表現(xiàn)為淋巴浸潤(rùn)，至少這兩種疾病間存在不能排除的關(guān)聯(lián)。

HT的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是從DCs浸潤(rùn)開始，后續(xù)是淋巴細(xì)胞，最終導(dǎo)致甲狀腺特異的免疫應(yīng)答。而事實(shí)上，也有報(bào)道稱DCs也存在PTC中，作為與腫瘤細(xì)胞無關(guān)的背景細(xì)胞或者與腫瘤細(xì)胞存在聯(lián)系，促進(jìn)進(jìn)一步的免疫浸潤(rùn)。然而淋巴細(xì)胞在PTC腫瘤防御和腫瘤演進(jìn)中發(fā)揮的作用還不明了。

自然狀態(tài)下，健康個(gè)體通過腫瘤免疫監(jiān)視機(jī)制發(fā)現(xiàn)并清除惡性細(xì)胞。多項(xiàng)已發(fā)表研究描述了甲狀腺的腫瘤免疫監(jiān)視狀況：存在T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Th17細(xì)胞等淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的分化型甲狀腺癌患者預(yù)后更好。另外，PTC患者癌結(jié)節(jié)的免疫刺激中缺失關(guān)鍵細(xì)胞（如CD83陽性成熟活化DCs）可能是PTC的致病原因，并且預(yù)后較差。

但另一些研究討論了相反的作用：淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)促進(jìn)腫瘤演進(jìn)過程。甲狀腺腫瘤病灶和腫瘤浸潤(rùn)淋巴結(jié)中如果存在腫瘤相關(guān)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、類漿DCs和Treg細(xì)胞，被認(rèn)為更容易發(fā)生腫瘤進(jìn)展、侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且腫瘤相關(guān)生存時(shí)間下降。

這些事實(shí)引發(fā)思考：甲狀腺惡變的發(fā)生與免疫應(yīng)答無關(guān)？還是免疫應(yīng)答的結(jié)果？抑或是否因抗腫瘤免疫應(yīng)答的存在引發(fā)了自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生？

自身免疫應(yīng)答狀態(tài)下仍然發(fā)生惡變

免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分自我和非我抗原，既避免對(duì)自身發(fā)生免疫應(yīng)答，又能識(shí)別外來信號(hào)并給予應(yīng)答。涉及中央或外周免受耐受的機(jī)制一旦發(fā)生功能障礙，將會(huì)分別導(dǎo)致自身免疫性疾病或腫瘤。免疫耐受或者腫瘤免疫逃避機(jī)制使在免疫應(yīng)答狀態(tài)下仍發(fā)生惡變。

乳頭狀甲狀腺癌能夠逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視?？寡装Y因子（IL-4、IL-10）以及多個(gè)腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)分子（HLA-G、B7H1、FasL）水平的升高困擾導(dǎo)致免疫過程在多水平的下調(diào)：已知抗原遞呈細(xì)胞、CD4+輔助性T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞在免疫逃避機(jī)制中受到影響，免疫應(yīng)答下降。此外，自然殺傷細(xì)胞的溶細(xì)胞作用受到抑制以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增多可以強(qiáng)化這種逃避機(jī)制。

由自身免疫引發(fā)的惡變

腫瘤與炎癥之間的關(guān)系在其他疾病機(jī)制中已經(jīng)闡明，如幽門螺旋桿菌引起的胃炎與胃癌。HT和PTC常常同時(shí)出現(xiàn)，出現(xiàn)了“由炎癥引發(fā)的腫瘤”這一概念。

對(duì)未察覺的乳頭狀甲狀腺微腺癌（左側(cè)）的抗腫瘤免疫應(yīng)答中的靶向特異性免疫可能會(huì)導(dǎo)致免疫交叉反應(yīng)，并破壞健康甲狀腺組織，從而導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生（右側(cè)）。目前的并沒有闡明自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生是一個(gè)單純的自身免疫反應(yīng)，還是抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)果。

早先存在的自身免疫反應(yīng)（炎癥）可能促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生。此項(xiàng)免疫反應(yīng)可能影響癌變過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：凋亡相關(guān)信號(hào)通路、甲狀腺細(xì)胞增殖速率增加、血管新生以及炎癥的持續(xù)時(shí)間等?？s寫：CTL，細(xì)胞毒性CD8T淋巴細(xì)胞；Th17，輔助性T17細(xì)胞。

抗腫瘤免疫應(yīng)答引起的自身免疫

最后，被稱作“腫瘤防御誘導(dǎo)的自身免疫”可能在PTC與HT同時(shí)存在中發(fā)揮作用。由治療調(diào)節(jié)引起的自身免疫已經(jīng)在多種針對(duì)腫瘤的免疫干預(yù)中提及，在獲得性免疫治療和抗體治療中均存在。這種機(jī)制也可能存在于患有自身免疫疾病的甲狀腺腺體中。甲狀腺自身免疫性疾病的遺傳易感性可以在治療性誘導(dǎo)腫瘤免疫的過程中增強(qiáng)自身免疫性，這已經(jīng)在甲狀腺炎易感小鼠模型中獲得證實(shí)。

近來Lee等發(fā)表的一篇meta分析中研究PTC與組織學(xué)確認(rèn)的HT之間的關(guān)系。結(jié)果顯示PTC患者中有17%存在HT，并且與更長(zhǎng)時(shí)間無復(fù)發(fā)生存時(shí)間相關(guān)。另有一項(xiàng)研究支持這個(gè)發(fā)現(xiàn)，其結(jié)果是PTC患者中伴有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的預(yù)后更好，說明存在抗腫瘤免疫應(yīng)答。

此外，在約20%的甲狀腺癌患者中，外周血中存在抗Tg抗體，PTC患者的抗Tg抗體和抗TPO抗體水平大約比普通人群高兩倍。這明確提示PTC中針對(duì)抗原的體液免疫應(yīng)答是HT的起始環(huán)節(jié)。自身免疫性甲狀腺疾病患者及PTC患者的抗Tg抗體與甲狀腺炎有關(guān)，并識(shí)別類似的Tg表位，此外針對(duì)PTC細(xì)胞的免疫應(yīng)答也可能交叉作用于正常的甲狀腺細(xì)胞。然而，PTC患者體內(nèi)甲狀腺特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞是否也能識(shí)別TPO和Tg分子還有待進(jìn)一步研究。

誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答可能是尚未診斷的乳頭狀甲狀腺微腺癌（PTMC）引起的。因PTMC與PTC具有相似的基因表達(dá)譜，PTMC并不能僅僅視作隱藏的惰性甲狀腺癌，而應(yīng)該是有可能在甲狀腺生成的生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)下最終進(jìn)展為PTC的疾病早期階段。這些小型惡變可能誘導(dǎo)局部意義上的抗腫瘤免疫應(yīng)答，隨即發(fā)生局部的炎癥，并可能促進(jìn)交叉作用，進(jìn)而誘導(dǎo)抗原表位特異性自身免疫應(yīng)答的發(fā)生。但這個(gè)假說還有待進(jìn)一步證實(shí)。

結(jié)論與展望

HT是一種由遺傳易感性與環(huán)境影響（如碘攝入、病毒感染）共同作用的多面化自身免疫性甲狀腺疾病。機(jī)體對(duì)甲狀腺的免疫耐受缺失，導(dǎo)致以促炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子及部分功能障礙Treg細(xì)胞的增加以及抗炎癥細(xì)胞因子水平下降為特點(diǎn)的甲狀腺特異性免疫應(yīng)答。

Tg和TPO代表了細(xì)胞毒性作用和體液免疫作用的主要靶抗原，主要通過APCs和甲狀腺細(xì)胞遞呈。這種免疫功能障礙的后果是靶向特異性的甲狀腺破壞，最終導(dǎo)致甲狀腺功能減退。

從HT來類推，TPO和Tg也是PTC免疫應(yīng)答過程中的特異性靶抗原（至少在體液免疫方面）。這個(gè)現(xiàn)象提示這些機(jī)會(huì)性疾病之間存在免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。至于PTC的發(fā)生無視免疫（腫瘤免疫逃逸機(jī)制），還是因?yàn)橐环N靶向特異性的免疫應(yīng)答（炎癥和早先存在的自身免疫），或者HT的發(fā)生是由于抗腫瘤免疫的交叉作用，這些還是存在爭(zhēng)論的話題。

在兩種疾病中確定特異性靶抗原（表位）有助于未來明確PTC與HT之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。另外對(duì)兩者之間發(fā)病關(guān)聯(lián)更為詳盡的理解可能有助于建立特異的免疫治療措施，如針對(duì)PTC的免疫接種或細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法，以及針對(duì)HT的免疫耐受誘導(dǎo)療法。

術(shù)語概覽：

抗原遞呈細(xì)胞（APC）：通過細(xì)胞表面的MHC遞呈抗原（肽段）復(fù)合體以激活T細(xì)胞。

自身免疫性甲狀腺炎（AIT）：一種自身免疫性甲狀腺疾病。通常是橋本氏甲狀腺炎的同義詞。Graves’病是一種能引起甲狀腺功能亢進(jìn)的自身免疫性甲狀腺疾病，常常也被歸類為AIT。

B7類似物1（B7H1）：也被稱作CD274或程序性細(xì)胞死亡因子1（PD-1）配體。與其受體（PD-1，CD279）導(dǎo)致靶細(xì)胞（如免疫細(xì)胞）的凋亡。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）：常常表達(dá)CD8并且識(shí)別MHC分子遞呈的肽段。隨即發(fā)生變化的細(xì)胞（如受感染的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞）被CTLs殺死。

樹突樣細(xì)胞（DC）：一種抗原遞呈細(xì)胞，能通過激活幼稚T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

Fas配體（FasL）：是TNF家族中的一個(gè)成員，一經(jīng)與其受體結(jié)合誘導(dǎo)凋亡。在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和腫瘤研究中發(fā)揮重要作用。

橋本氏甲狀腺炎（HT）：一種自身免疫性甲狀腺炎。HT的特點(diǎn)是甲狀腺的淋巴性浸潤(rùn)導(dǎo)致組織損毀并常常發(fā)生甲狀腺功能減退。

高遷移率族蛋白1（HMGB1）：一種關(guān)鍵染色質(zhì)蛋白。在核內(nèi)HMGB1與組蛋白、核小體和轉(zhuǎn)錄因子相互作用。在壞死細(xì)胞中HMGB1被動(dòng)釋放，并誘導(dǎo)炎癥。

組織相容性抗原I類G（HLA-G）：是一種未被歸類的HLAI類分子，通過抑制NK細(xì)胞、CTLs和APCs的活性發(fā)揮全面的負(fù)性免疫功能。

免疫破壞和免疫編輯：免疫破壞的機(jī)制指腫瘤不能被免疫系統(tǒng)輕易識(shí)別；免疫編輯起源于免疫監(jiān)視，此機(jī)制因T細(xì)胞耐受可能選擇出抵抗免疫清除的腫瘤細(xì)胞。

主要組織相容復(fù)合物（MHC）分子：一種膜蛋白為T細(xì)胞提供識(shí)別的肽段。MHCI類分子被CD8+T細(xì)胞識(shí)別，而MHCII類分子被CD4+T細(xì)胞識(shí)別。

乳頭狀甲狀腺癌（PTC）：是一種常見的分化良好的甲狀腺癌，約占所有甲狀腺癌中的75-85%。起源于上皮細(xì)胞，主要特征為生長(zhǎng)緩慢，通過淋巴播散，罕見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

乳頭狀甲狀腺微腺癌（PTMC）：是PTC的一種亞型，直徑小于10mm。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：T細(xì)胞中一種調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的亞型。Treg對(duì)自身抗體有耐受性，并且能幫助解除自身免疫疾病狀態(tài)。

輔助性T細(xì)胞1（Th1）：在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用的一種T細(xì)胞。Th1釋放細(xì)胞因子激活其他免疫細(xì)胞。

甲狀腺球蛋白（Tg）：甲狀腺腺體中最豐富的蛋白。Tg由兩條生成三碘甲狀腺氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）的肽鏈組成。

甲狀腺過氧化物酶（TPO）：是甲狀腺激素合成過程中涉及的主要酶。它輔助Tg加碘生成T4和T3的化學(xué)反應(yīng)過程。

促甲狀腺刺激素（TSH）：由垂體分泌的而一種激素。TSH刺激甲狀腺產(chǎn)生T4和T3。