甲狀腺乳頭狀癌約占甲狀腺癌病理類型的85%以上，其中甲狀腺微小乳頭狀癌（papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC)是甲狀腺乳頭狀癌中最常見的病理類型，被WHO定義為最大直徑≤10mm的甲狀腺乳頭狀癌，有報(bào)道稱目前其幾乎占到了甲狀腺乳頭狀癌的近一半[1-2]。

既往PTMC主因聲嘶、頸部淋巴結(jié)腫大或切除甲狀腺良性病變時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)而被病理檢查所證實(shí)，及通過(guò)影像學(xué)進(jìn)行其他檢查或在尸檢中偶然發(fā)現(xiàn)（隱匿癌）。有尸檢材料證實(shí)，隱匿性甲狀腺乳頭狀癌的最大徑多為3.0~9.9mm,檢出率為0.5%~5.2%。而30歲以上的健康婦女中PTMC的發(fā)病率為3.5%,接近當(dāng)時(shí)尸檢中隱匿癌的發(fā)病率及1000倍于臨床甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率（1.9/100000~11.7/100000,女性）[3-4]。近年來(lái)PTMC常因行甲狀腺超聲檢查及在頸動(dòng)脈粥樣硬化等的評(píng)估中被發(fā)現(xiàn)，PTMC的發(fā)現(xiàn)率明顯提高。盡管PTMC的發(fā)病率存在地域上的不同，但在全球范圍內(nèi)PTMC的發(fā)病率均有明顯的增加。有報(bào)道稱在美國(guó)PTMC的發(fā)病率近年來(lái)增加了4倍以上，這不僅是由于敏感的甲狀腺超聲檢查的增多、超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fineneedleaspirationbiopsy)病理檢查的開展，也與肺瘤發(fā)病數(shù)量的絕對(duì)增多有關(guān)[4]。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了重要的臨床問(wèn)題，即如何處理這些小而低風(fēng)險(xiǎn)的PTMC。一方面由于大多數(shù)PTMC表現(xiàn)為良性臨床經(jīng)過(guò)，通常為惰性及無(wú)害，但另一方面卻有極少數(shù)PTMC的臨床表現(xiàn)的乳頭狀癌，顯示出侵襲性的臨床病理特點(diǎn)，如伴有頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移（可巨大）及復(fù)發(fā)等，造成臨床治療方案的不統(tǒng)一及爭(zhēng)議。因而，尋找鑒別這些侵襲性病例的標(biāo)志物，尤其在術(shù)前有助于指導(dǎo)PTMC的治療、分層管理及判斷預(yù)后，正引起國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注[5]。

PTMC可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有報(bào)道稱轉(zhuǎn)移率為8.1%~56.0%[6-8]。大量觀察顯示PTMC出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素包括：男性、發(fā)病年齡<45歲、有甲狀腺葉外浸潤(rùn)、雙側(cè)病變、多種病理亞型（囊內(nèi)型、彌漫硬化型、嗜酸細(xì)胞型、高細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞型及鞋釘樣型）、BRAFV600E、人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT)突變陽(yáng)性、病理分期3期/4期及多灶性[9]。當(dāng)伴有這些高危因素時(shí)可推薦實(shí)施預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃及積極的治療和隨訪，當(dāng)確認(rèn)存在多灶性病變時(shí)應(yīng)與傳統(tǒng)的甲狀腺乳頭狀癌等同，尤其是多個(gè)病灶總體積>1cm3時(shí)[10]。腫瘤原發(fā)部位與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性也有報(bào)道。腫瘤位于甲狀腺中間1/3的中部、直徑>5mm、中青年、男性、葉內(nèi)多灶、包膜浸潤(rùn)等因素均與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，其中腫瘤位于甲狀腺中1/3中部的PTMC其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高（57.5%),腫瘤位于峽部者轉(zhuǎn)移率居第二位(44.3%)；腫瘤位于甲狀腺上葉、中1/3中部及直徑>5mm與側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)，其中位于甲狀腺上葉及中1/3中部者側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為8.6%及8.3%。如伴有巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或甲狀腺包膜外浸潤(rùn)的PTMC便具有癌特有的高風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后[11]。同時(shí)伴有或不伴有淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的PTMC兩者頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率分別為10.4%和6.7%，前者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，提示伴有淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎可能作為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因子，建議對(duì)同側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性清掃，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6,12—13]。

在免疫組織化學(xué)染色方面，早期觀察發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的PTMC其獨(dú)特的免疫組織化學(xué)表型為p27表達(dá)的缺失及cyclinD1的高表達(dá)。Nakamura等[14]在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病例中發(fā)現(xiàn)E-cadherin的陽(yáng)性率為78.5%，其在腫瘤浸潤(rùn)的表達(dá)明顯高于腫瘤中央部分，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中則腫瘤邊緣表達(dá)少見。提示E-cadherin的表達(dá)與侵襲性的邊界有關(guān)，具有內(nèi)在的惡性潛能，但轉(zhuǎn)移癌胞或許經(jīng)歷了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化的過(guò)程。Kunavisarut等[15]觀察表明，上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM)在非轉(zhuǎn)移組呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，在轉(zhuǎn)移組則明顯變?nèi)?，在非轉(zhuǎn)移組為陰性表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移組呈陽(yáng)性表達(dá)，說(shuō)明EpCAM的表達(dá)缺與PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Kim等[16]觀察到COX2在PTMC組織中的表達(dá)最強(qiáng)，且在淋巴結(jié)陰性者表達(dá)較陽(yáng)性者高，而其在甲狀腺間變性癌組織中的表達(dá)率最低，認(rèn)為COX2的表達(dá)可提示甲狀腺癌的早期階段。

對(duì)一組4000例PTMC病例資料進(jìn)行Meta分析的結(jié)果證實(shí)其復(fù)發(fā)率為3.3%[17]。關(guān)于PTMC出現(xiàn)復(fù)發(fā)的相關(guān)因素目前報(bào)道較少，有人認(rèn)為甲狀腺外浸潤(rùn)（T3）是影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素，75%以上的復(fù)發(fā)病例中同時(shí)伴有頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，而某些伴有巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例會(huì)引起復(fù)發(fā)，并可引起癌相關(guān)性死亡。故更新的TNM分期系統(tǒng)更強(qiáng)調(diào)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而非腫瘤直徑對(duì)提示預(yù)后的重要性[18]。

目前對(duì)PTMC的切除范圍尚有爭(zhēng)議。有報(bào)告發(fā)現(xiàn)，對(duì)319例行甲狀腺全切術(shù)后的PTMC病例中有77例（24.1%)為雙側(cè)性，認(rèn)為腫瘤直徑≥5mm及單葉多灶為雙側(cè)性PTMC的獨(dú)立預(yù)后因素，對(duì)這部分患者考慮行甲狀腺全切可能更多獲益[19]。類似的觀察也支持對(duì)多灶性PTMC的治療同傳統(tǒng)的甲狀腺乳頭狀癌，觀察發(fā)現(xiàn)75%伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC病例為多灶性，也有處于N0PTNM的多灶性病例，它們?cè)诩谞钕偃泻?年內(nèi)不同時(shí)間發(fā)生了轉(zhuǎn)移[19]。

在對(duì)PTMC的治療態(tài)度方面，以日本甲狀腺?？漆t(yī)院Kuma醫(yī)院為代表的觀點(diǎn)認(rèn)為多數(shù)PTMC不生長(zhǎng)或生長(zhǎng)緩慢，可以進(jìn)行積極地觀察（1~2次超聲檢查/年），極少數(shù)病例出現(xiàn)進(jìn)展信號(hào)（腫塊增大>3mm、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象等）后再行手術(shù)也為時(shí)不晚。這樣可將非傳統(tǒng)的處理回歸經(jīng)典的外科治療，避免不必要的手術(shù)。因外科治療可出現(xiàn)并發(fā)癥并浪費(fèi)不必要的社會(huì)醫(yī)療資源[20]。確定和診斷低風(fēng)險(xiǎn)PTMC后即刻手術(shù)可能招致大部分患者的過(guò)度治療。一組對(duì)2000例低風(fēng)險(xiǎn)PTMC病例進(jìn)行隨訪22年，其中密切隨訪的1235例患者中，10年內(nèi)僅8%的病例出現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶增大3mm以上，3.8%的病例顯示異常淋巴結(jié)腫大及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，無(wú)死亡病例，故對(duì)于PTMC患者強(qiáng)烈推薦以觀察作為首選[21]。一種觀點(diǎn)則認(rèn)為甲狀腺全切或近全切為PTMC的治療選擇，目的是摧毀多灶性病變及減少?gòu)?fù)發(fā)的可能性。觀察發(fā)現(xiàn)PTMC呈多中心者達(dá)24.2%(37/138)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)48.1%，支持甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃為最佳治療方案[21]。

Chang等[22]報(bào)道613例PTMC病例手術(shù)后發(fā)現(xiàn)239(39.0%)有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)中并發(fā)癥永久性喉返神經(jīng)損傷、低血鈣及術(shù)后大出血各2例，認(rèn)為在可接受范圍內(nèi)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可用于全部PTMC病例。

已報(bào)道PTMC中BRAFV600E、平均突變率為47.8%(29%~83%)，可見于77%的進(jìn)展期及32%無(wú)進(jìn)展期的PTMC病例[2，7，18]。突變狀PTMC大小、多灶、腺葉外浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及進(jìn)展相關(guān)，已成為高特異性的診斷標(biāo)志物及有價(jià)值的預(yù)后因子用于PTMC的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并已在液基細(xì)胞學(xué)檢查標(biāo)本中獲得成功，為術(shù)前提示PTMC的生物學(xué)行為、支持侵襲性術(shù)式提供了依據(jù)[23]，其以免疫組織化學(xué)染色替代方法也已可行。

關(guān)于術(shù)中冷凍病理診斷PTMC，其前提條件仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)遵循取材規(guī)范，注意對(duì)送檢標(biāo)本的全面檢查，包括平行及書頁(yè)狀的切開，每片厚度不應(yīng)超過(guò)5mm，應(yīng)對(duì)每片組織仔細(xì)檢查，輕柔的觸摸是否有小結(jié)節(jié)，尤其注意白色小結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)是否有包膜、包膜情況、結(jié)節(jié)與周圍甲狀腺之間的關(guān)系等[24]。即使如此，由于PTMC體積小，在大體檢查時(shí)仍常被漏掉。有研究結(jié)果顯示術(shù)中冷凍病理診斷PTMC的敏感性低[25]，文獻(xiàn)報(bào)道僅為36.3%[26]，總體甲狀腺腫塊冷凍延遲診斷率為46%[27]。故PTMC在術(shù)中冷凍診斷中常有遺漏而延遲診斷的情況。甲狀腺術(shù)中冷凍的診斷價(jià)值更多地是在于確認(rèn)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀旁腺，而不是對(duì)甲狀腺腫物的術(shù)式選擇上，應(yīng)提請(qǐng)臨床醫(yī)師注意。另外，PTMC在術(shù)中冷凍切片鏡下觀察時(shí)應(yīng)注意多數(shù)病例不見包膜，但也可出現(xiàn)纖維包裹型PTMC；直徑<1mm的腫瘤常見濾泡結(jié)構(gòu)而缺少間質(zhì)硬化，>2mm者則常見間質(zhì)纖維組織的增生。

最近包括24位病理學(xué)家等專家在內(nèi)的研究組提出了“伴乳頭樣核的非浸潤(rùn)性濾泡性甲狀腺腫瘤(noninvasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures，NIFTP)的概念，將既往的包膜內(nèi)濾泡型乳頭狀癌從癌中區(qū)分出來(lái)，認(rèn)為不需切除全部的甲狀腺、不需放射治療、甚至不需要定期復(fù)診[28]。其可能對(duì)纖維包裹型PTMC的診斷和治療策略也會(huì)帶來(lái)新的調(diào)整，有待臨床和病理實(shí)踐的再驗(yàn)證。

綜上所述，男性患者、年齡<45歲、腫直徑>5mm、出現(xiàn)甲狀腺包膜外浸潤(rùn)、雙側(cè)發(fā)生、多灶性病變、特殊病理亞型、BRAFV600E突變陽(yáng)性、cyclinD1陽(yáng)性表達(dá)等因素是PTMC出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后較差的危險(xiǎn)因子。尚有人報(bào)道病灶內(nèi)出現(xiàn)小灶狀壞死和骨化也可見于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。這些結(jié)論反映出對(duì)PTMC臨床病理學(xué)、診斷與預(yù)后判斷的觀察等當(dāng)面的觀察歷史由來(lái)已久，但其明顯增高的發(fā)病率及少數(shù)病例呈惡性經(jīng)過(guò)的現(xiàn)狀帶來(lái)的處理原則的爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)，使得對(duì)PTMC的深入探索方興未艾[28—29]。病理學(xué)檢查對(duì)PTMC在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后診療策略的確定上都發(fā)揮著引領(lǐng)作用，病理檢查診斷報(bào)告應(yīng)盡可能對(duì)PTMC的病變特征做出全面描述。期盼病理學(xué)研究能在更深層次上為PTMC的防治提供新的理論依據(jù)。