甲狀腺結(jié)節(jié)怎么鑒別良惡性？這5個(gè)方面

2020-04-21 來源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：對(duì)于甲狀腺的病變，彩超檢查是當(dāng)之無愧的最簡單經(jīng)濟(jì)的辦法。惡性甲狀腺結(jié)節(jié)可能的超聲下征象包括：低回聲、邊界不清、垂直生長、微鈣化。如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)是這樣的情況，那么我們就需要警惕了。

早年的流行病學(xué)研究顯示，在高發(fā)的老年和女性人群中，經(jīng)高分辨率超聲檢查，19％-67％的隨機(jī)選擇人群有甲狀腺結(jié)節(jié)，而在檢出甲狀腺結(jié)節(jié)的人群中，甲狀腺癌的檢出率大約為5%-10%。

近年來，隨著影像學(xué)檢測技術(shù)的普及和檢測率的提升，甲狀腺癌和甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率也出現(xiàn)了激增的趨勢。作為內(nèi)分泌醫(yī)生，良性甲狀腺結(jié)節(jié)和惡性甲狀腺癌的鑒別是必須掌握的臨床技能，也是相關(guān)代謝疾病診療的基礎(chǔ)。

今天，我們就來盤點(diǎn)一下良性甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的鑒別要點(diǎn)。

鑒別要點(diǎn)1：臨床表現(xiàn)

部分惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的患者有一些高危的臨床表現(xiàn)，如：分化型甲狀腺癌家族史；青少年時(shí)期的放射線暴露史；男性；病灶高攝取18F-氟脫氧葡萄糖；甲癌個(gè)人史；個(gè)人或家族中有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型或甲狀腺髓樣癌病史；血清降鈣素>50~100pg/ml；核泄漏事件暴露病史。

鑒別要點(diǎn)2：彩超表現(xiàn)

對(duì)于甲狀腺的病變，彩超檢查是當(dāng)之無愧的最簡單經(jīng)濟(jì)的辦法。惡性甲狀腺結(jié)節(jié)可能的超聲下征象包括：低回聲、邊界不清、垂直生長、微鈣化。如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)是這樣的情況，那么我們就需要警惕了。

鑒別要點(diǎn)3：細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)

B超發(fā)現(xiàn)懷疑惡性的結(jié)節(jié)，推薦進(jìn)行B超引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。臨床上常通過Bethesda分級(jí)對(duì)細(xì)針穿刺的細(xì)胞形態(tài)進(jìn)行劃分，判斷其良惡性程度。

對(duì)于甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)病理（TBSRTC）所提示的惡性風(fēng)險(xiǎn)度和臨床處理意見，2017年進(jìn)行了更新如下：

注：a最終臨床處理策略需結(jié)合其他因素（如臨床表現(xiàn)、超聲特點(diǎn)）：b有研究推薦使用分子標(biāo)記物檢測決策甲狀腺手術(shù)類型（腺葉切除、全切）；c如果細(xì)胞學(xué)診斷為“可以轉(zhuǎn)移癌”和“惡性（轉(zhuǎn)移癌）”，則甲狀腺手術(shù)不適用（劉倩，關(guān)海霞.中華內(nèi)分泌雜志，2018第5期）。

鑒別要點(diǎn)4：血清標(biāo)記物

2017年，中國抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布了《甲狀腺癌血清標(biāo)記物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。共識(shí)對(duì)常見的血清標(biāo)志物的意義進(jìn)行了闡述，其中重點(diǎn)包括：

Tg不推薦用于甲狀腺腫瘤的良惡性的診斷鑒別。（推薦等級(jí)：E）

Tg與TgAb可作為甲狀腺癌術(shù)前常規(guī)檢測，且建議兩者同時(shí)檢測作為初始臨床狀態(tài)及血清學(xué)指標(biāo)基線的評(píng)估。（推薦等級(jí)：A）

懷疑甲狀腺惡性腫瘤的患者，術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測血清降鈣素（Ctn），以對(duì)甲狀腺髓樣癌（MTC）進(jìn)行鑒別篩查。Ctn升高或考慮MTC的患者，應(yīng)同時(shí)檢測CEA。（推薦等級(jí)：B）

升高的血清Ctn值可以反映患者體內(nèi)MTC瘤負(fù)荷水平，作為指導(dǎo)MTC臨床評(píng)估的有力證據(jù)。（推薦等級(jí)：A）

對(duì)于HMTC家系突變基因攜帶者，從嬰兒期即可定期進(jìn)行血清Ctn監(jiān)測，有利于早期發(fā)現(xiàn)病情變化并根據(jù)患者情況酌情考慮是否行手術(shù)治療。（推薦等級(jí)：B）

從共識(shí)中可以看出，血清降鈣素是診斷和評(píng)估MTC的重要方法。同時(shí)，臨床上面臨著這樣一個(gè)困境：細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷甲狀腺髓樣癌的檢出率僅僅為50%左右。如果將二者結(jié)合，能否提高診斷率？

2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十七次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)上，來自上海市內(nèi)分泌代謝病研究所的葉蕾教授指出，根據(jù)瑞金醫(yī)院的研究顯示，如果對(duì)細(xì)針穿刺液中的降鈣素含量進(jìn)行檢測，診斷髓樣癌的準(zhǔn)確率將有望達(dá)到100%。

注：2017.9~2018.7瑞金醫(yī)院對(duì)患者的共21個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)和20個(gè)頸部淋巴結(jié)共41個(gè)病灶進(jìn)行穿刺灌洗液降鈣素檢測，最終11例患者確診MTC，行手術(shù)治療。與手術(shù)病理結(jié)果對(duì)比，結(jié)果顯示：單純細(xì)胞學(xué)檢測的敏感性僅為50.0%；而細(xì)針穿刺液降鈣素檢測的診斷敏感性、特異性均為100%。

鑒別要點(diǎn)5：基因?qū)W檢測

目前，＞90%的甲狀腺癌已經(jīng)能夠找到與之相關(guān)的基因異常。我們先來認(rèn)識(shí)幾個(gè)與甲狀腺癌相關(guān)的“明星分子”：

BRAF

據(jù)不同文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺乳頭狀癌中，BRAFV600E突變的發(fā)生率為15%~80%。瑞金醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，該基因突變率為68.7%。BRAF突變與乳頭狀甲狀腺癌(PTC)復(fù)發(fā)、死亡相關(guān)：BRAFV600E突變陽性的患者，復(fù)發(fā)率和死亡率均高于陰性患者。

TERT（端粒逆轉(zhuǎn)錄酶）

TERT在甲狀腺癌中較為常見的突變位點(diǎn)是C228T。發(fā)生率在乳頭狀甲狀腺癌（PTC）中為11.3%，濾泡狀甲狀腺癌（FTC）17.1%，低分化甲狀腺癌（PDTC）43.2%，未分化甲狀腺癌（ATC）40.1%。它的突變情況也與甲癌的惡性程度、復(fù)發(fā)、死亡有關(guān)：發(fā)生突變的患者腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率均有上升。

RAS

有文獻(xiàn)對(duì)HRAS/NRAS/KRAS突變陽性的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，76%結(jié)節(jié)為惡性，其中濾泡型甲狀腺乳頭狀癌（FVPTC）最為常見。HRAS突變陽性惡性風(fēng)險(xiǎn)最高（92%），其次是NRAS（74%），KRAS（64%）。

胚系RET突變

RET基因型與髓樣癌患者的臨床表型具有很好的相關(guān)關(guān)系。瑞金醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，50.8%的髓樣癌患者存在胚系RET基因突變，其中80.8%位于C643F/G/R/S/W/Y位點(diǎn)。

腺瘤樣結(jié)節(jié)相關(guān)突變基因

除了甲狀腺癌外，良性腺瘤樣結(jié)節(jié)也存在頻發(fā)突變基因，包括SPOP（29，11.2%）、EZH1（24，9.3%）與ZNF148突變（14，5.4%）。

由于甲狀腺腫瘤的基因異常靶點(diǎn)眾多，人群中存在一定異質(zhì)性，因此多分子聯(lián)合檢測應(yīng)運(yùn)而生，以提高診斷的敏感性和特異性。

1、ThyroseqV2檢測：該檢測方法包括14個(gè)基因-點(diǎn)突變，42種融合基因，8個(gè)基因的表達(dá)，以評(píng)估FNA樣本的突變情況與細(xì)胞組成。

有研究者自2014~2015年通過對(duì)不典型增生/濾泡狀腺瘤FNA樣本進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，ThyroseqV2診斷甲狀腺癌的敏感性90.9%，特異性92.1%。

鑒于ThyroseqV2的高敏感性和特異性，2017年Nikiforov等人推薦，對(duì)于BethesdaIII-IV期結(jié)節(jié)的良惡性鑒別，可以應(yīng)用ThyroseqV2來指導(dǎo)治療策略，如下圖所示：

2、ThyroseqV3：為V2版本的升級(jí)版，共112個(gè)基因，包括點(diǎn)突變，插入缺失、融合基因，拷貝數(shù)變異、表達(dá)異常；可以用于區(qū)分PTC、FTC、Hurthlecell病灶、MTC、甲狀旁腺結(jié)節(jié)的鑒別。在FNA的驗(yàn)證樣本中發(fā)現(xiàn)，ThyroseqV3的敏感性98.0%、特異性81.8%、準(zhǔn)確性達(dá)90.9%。

3、Afirma基因表達(dá)分類（GEC）：該檢測方法包括167個(gè)差異表達(dá)基因。有研究對(duì)49個(gè)研究中心，265個(gè)無法判斷細(xì)胞性質(zhì)的結(jié)節(jié)進(jìn)行前瞻性研究，證實(shí)GEC對(duì)不典型增生的陰性預(yù)測值達(dá)到95%，濾泡狀腺瘤達(dá)到94%，并且它可使得GEC良性的手術(shù)比例從74%下降到7.1%。

總體來說，基于甲狀腺結(jié)節(jié)的生物學(xué)行為，或許可將結(jié)節(jié)分為以下3類：

1、良性結(jié)節(jié)：腺瘤樣結(jié)節(jié)/結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；炎癥性結(jié)節(jié)；腺瘤。

2、惰性甲癌：非浸潤性濾泡型甲狀腺腫瘤（NIFTP）、低危分化型甲狀腺癌（DTC）。

3、進(jìn)展性甲癌：未分化癌、低分化甲狀腺癌（PDTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）、高危分化型甲狀腺癌。

值得一提的是，根據(jù)上海上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院2018年發(fā)表在CellCommunication上的研究，良性甲狀腺結(jié)節(jié)并不是惡性甲狀腺癌的來源，因此患者在確診良性結(jié)節(jié)之后，不要過分擔(dān)心其演變成甲狀腺癌，只要適度隨訪觀察即可。

總結(jié)

在臨床工作中，我們需要結(jié)合患者的病史、臨床特征、甲狀腺結(jié)節(jié)的B超征象對(duì)良惡性結(jié)節(jié)做出基本判斷，必要時(shí)需進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢，同時(shí)可結(jié)合血清學(xué)標(biāo)記物、基因檢測等多種手段進(jìn)行聯(lián)合檢測，仔細(xì)鑒別。