急性淋巴細胞白血病

(一)發(fā)病原因
白血病細胞的發(fā)生和發(fā)展起源于不同造血祖細胞或干細胞的惡性變，特定的ALL亞型可能具有特定階段的標志。病因及發(fā)病機制尚未完全明了，但與下列危險因素有關：
1.遺傳及家族因素 許多事實證明遺傳因素是白血病發(fā)病的危險因素之一，5%ALL病例與遺傳因素有關，一些具有遺傳傾向綜合征的病人白血病發(fā)病率增高，Down綜合征兒童發(fā)生白血病的危險高于正常人群10～30倍，并且更容易有B細胞前體ALL;范可尼(Fanconi)貧血的病人白血病發(fā)生率也增高。
同一家庭中發(fā)生2個或3個白血病的病例比較少見，提示遺傳因素在ALL發(fā)病中可能只起很小的作用。但當一個孿生兄弟發(fā)生白血病時，另一個1年內有20%幾率罹患白血病。如果白血病是在1歲之內發(fā)生，另一個幾乎無法避免也會發(fā)生白血病，比較典型的是在幾個月內發(fā)生。非同卵雙胎之一如發(fā)生白血病其同胞發(fā)生白血病的幾率是正常人群的2～4倍。染色體異常合并白血病的機制尚不清楚，原因可能為受累基因所編碼蛋白影響了基因的穩(wěn)定性和DNA修復，或是有缺陷的染色體對致癌物的敏感性增加，因而引起控制細胞增殖和分化的基因發(fā)生突變所致。
2.環(huán)境因素 電離輻射可以誘發(fā)動物實驗性白血病;孕期暴露于診斷性X線，發(fā)生ALL的危險性稍有增高，并與暴露次數有關;遭受核輻射后人群ALL發(fā)病明顯增多。電離輻射作為人類白血病的原因之一已被肯定，但機制未明。孕前和孕期接觸殺蟲劑、主動及被動吸煙可能與兒童ALL發(fā)病有關;兒童ALL發(fā)病率在工業(yè)化國家較高;女性飲用被三氯乙烯污染的水質以及年齡大于60歲吸煙者ALL的發(fā)生率增高，提示環(huán)境因素在白血病發(fā)病中起一定作用。
化學物質誘發(fā)動物實驗性白血病已經被確認，其中苯及苯同類物、烷化劑被認為與人類白血病關系密切。和白血病有關的生物因素中，病毒占最重要的地位。病毒作為動物白血病的病因之一已經肯定，20世紀80年代從成人T細胞白血病的細胞系發(fā)現C型反轉錄病毒，即人T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-I)，這是發(fā)現的第一個與人白血病及淋巴瘤有關的反轉錄病毒。但白血病病毒與淋巴細胞白血病之間的關系尚未獲得可靠的實驗結果。
上述因素不能充分解釋所有病例的發(fā)病原因，盡管有許多線索，但多數病例的發(fā)病因素仍然不清楚。一般認為，白血病的發(fā)生反映了多種遺傳與環(huán)境因素之間的相互作用。
3.獲得性基因改變 所有ALL病例的白血病細胞都有獲得性基因改變，至少2/3是非隨機的，包括染色體數目和結構的變化，后者包括易位(是最常見的異常)、倒位、缺失、點突變及重復，這些重排影響基因的表達，干擾正常細胞的分化、增生及存活。
(二)發(fā)病機制
白血病發(fā)生通常有兩種機制，一種依賴于原癌基因或者具有原癌基因特性的混合基因的激活，由此產生的蛋白產物影響細胞功能;另一個機制是一種或多種抑癌基因的失活，如p53和INK4a，編碼p16和p19ARF。p53作為一種抑癌基因，使DNA受損后無法修復的細胞走向凋亡。MDM-2原癌基因是p63基因的拮抗劑，其過度表達能夠阻止野生型p53的功能，在白血病中已發(fā)現有這兩種基因的異常。p16和p19ARF負性調節(jié)細胞周期，減少進入S期細胞的比例。因此，不能阻止白血病細胞增殖或是能阻止其程序化死亡，則失去腫瘤抑制功能。p15和p16同源性缺失在20%～30%的B細胞前體ALL以及60%～80%的 T-ALL中能被測到，研究證實，p15/p16缺失在ALL復發(fā)時經?？梢砸姷剑崾具@種缺失基因編碼的蛋白在疾病發(fā)展中作用。
ALL的基本病理變化主要表現為白血病細胞的增生與浸潤，此為白血病的特異性病理變化，除造血系統(tǒng)外，其他組織如肝臟，腦，睪丸，腎臟等組織亦出現明顯浸潤和破壞。
1.骨髓、淋巴結、肝、脾 是最主要的累及器官。
骨髓大多呈明顯增生，白血病細胞呈彌漫性片狀增生及浸潤，伴不同程度的分化成熟停滯。全身骨髓均有白血病細胞增生浸潤，椎骨、胸骨、盆骨及肋骨的浸潤最為明顯。少數患者骨髓增生低下，可伴程度不一的纖維化。
淋巴結腫大較為多見(約70%)，一般為全身性或多發(fā)性的淋巴結腫大，淋巴結被累及的早期，淋巴結結構尚可辨認，白血病細胞往往僅累及淋巴結的某一區(qū)域，出現片狀均一性幼稚細胞增生浸潤，淋巴索增寬，竇變窄，初級濾泡或次級濾泡受擠壓而萎縮，晚期淋巴結結構完全破壞。
脾臟均有不同程度腫大，鏡下白髓有白血病細胞彌散浸潤，可波及紅髓及血竇，肝內白血病細胞主要浸潤門脈區(qū)及門脈區(qū)周圍，造成肝大。
扁桃體、胸腺也常被侵及。ALL胸腺受累占78.5%，其中以T-ALL最常見。被浸潤的胸腺增大，臨床表現為縱隔腫塊，尤其兒童T-ALL時腫大較為顯著。
2.神經系統(tǒng) 神經系統(tǒng)是白血病浸潤的常見部位，ALL合并中樞神經系統(tǒng)損害較其他類型白血病多見，病理改變主要為腦膜及腦實質白血病細胞的局限性或廣泛性浸潤，可伴有出血、血腫、脊髓膜炎及硬膜外腫物形成的橫段性脊髓炎。蛛網膜下隙受侵常見，腦實質的累及部位依次為大腦半球、基底節(jié)、腦干及小腦，病變部位白血病細胞呈彌散性或結節(jié)狀浸潤，浸潤周圍白質組織明顯水腫和壞死，大約20%的中樞神經系統(tǒng)白血病(CNS-L)患者有腦神經麻痹，以面神經(Ⅶ)麻痹最多見，其次為外展(Ⅵ)、動眼(Ⅲ)、滑車(IV)神經，而脊髓及周圍神經受累罕見。
3.泌尿生殖系統(tǒng) ALL侵犯睪丸較為常見，特別是兒童ALL，睪丸間質中可見大量白血病細胞浸潤，壓迫精曲小管引起萎縮，臨床表現為睪丸單側或雙側無痛性腫大，墜脹感。白血病細胞浸潤陰莖海綿體或因白血病細胞在靜脈竇內淤積、栓塞，血流受阻或血栓形成時可引起陰莖持續(xù)異常勃起。ALL累及腎臟者，腎包膜下可見灰白色斑點或結節(jié)以及出血點，腎盂出血點也較常見。皮、髓質散在灰白色小結節(jié)。鏡下見皮、髓質散在或灶性白血病細胞浸潤，腎小球及腎小管上皮受壓萎縮或變性壞死。
4.其他 肺臟為白血病常累及的臟器之一，浸潤病變大多彌散，少數形成粟粒狀，甚至結節(jié)狀病灶，可侵及肺泡、肺小血管及間質，白血病浸潤最常累及支氣管旁淋巴結，可引起壓迫，也可累及胸膜，呈不同程度的彌漫性浸潤，出現胸腔積液;口咽部也是ALL易侵犯的部位之一，并常合并感染;白血病累及心臟以心肌浸潤為主，心肌、肌束間彌漫性及灶性浸潤，導致傳導障礙、心力衰竭。心外膜及內膜均可累及，出現心包積液。浸潤胃腸道可形成結節(jié)、潰瘍、壞死及出血，以黏膜及黏膜下層為主，有時可發(fā)生黏膜剝脫和假膜形成，病變腸段可因壞死而穿孔。從賁門至直腸均可累及，侵及食管者較少。皮膚受侵典型的改變?yōu)槲挥谘苤車?、毛囊和皮脂腺的白血病細胞浸潤，形成單個或多個結節(jié)，呈局灶性分布。
白血病由一個造血祖細胞或干細胞惡變而來的理由為：①幾乎所有ALL的白血病細胞均有免疫球蛋白(Ig)或T細胞受體(TCR)基因重排的克隆表達;
②同一病人的所有白血病細胞具有同樣的細胞遺傳學異常、6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型;③多數獲完全緩解(CR)的病人復發(fā)時，其白血病細胞基因型及表型再現診斷時的克隆。
白血病細胞大量增殖和正常造血細胞抑制的確切機制尚未確定，但生長因子、正常和白血病細胞的生長因子受體，以及生長因子受體的反應性對二類細胞的增殖和抑制有重要作用。生長因子受體或從細胞膜傳至細胞核的生長因子轉錄信號，均有白血病細胞表達的癌基因所編碼。有人觀察到白血病細胞可產生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病細胞無限增殖有關;幾種正常的CSF在體外對白血病克隆細胞均有刺激作用;周圍血紅細胞、血小板減少，骨髓中白血病細胞占絕對優(yōu)勢是急性白血病常見的血液學特征，推測由于正常造血干細胞被白血病細胞排擠所致，但部分病人骨髓增生低下，難以用白血病細胞排擠解釋，認為是白血病細胞通過細胞介導或體液機制抑制正常造血細胞。后證實白血病細胞浸出物或培養(yǎng)基中有一種抑制性活性物質，特異性地抑制處于DNA合成期的正常祖細胞集落形成單位(CFU-C);多種淋巴細胞白血病的白血病細胞表面有大量白細胞介素-2受體(IL-2R)，其可能作為封閉因子阻斷IL-2與正常活化的淋巴細胞結合，影響正常淋巴細胞的活性及淋巴因子的釋放，從而有利于白血病細胞的增殖。