獲得性血友病

(一)發(fā)病原因
約50%的AH患者既往身體健康，無任何病因可查。另有50%的患者是繼發(fā)于其他疾病。與AH相關(guān)的最常見疾病是自身免疫性疾病、圍生期、惡性腫瘤、藥物反應(yīng)(青霉素及其衍生物)和皮膚疾病。近年確認(rèn)手術(shù)可能是AH的促發(fā)因素。Rizza等曾調(diào)查牛津血友病中心10年間收治的240例AH患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)98例有相關(guān)性疾病，其中惡性腫瘤24例，風(fēng)濕性疾病16例，產(chǎn)后11例;Delgado等研究過去15年間Medline收錄的20篇有關(guān)AH的回顧性和前瞻性文章，總結(jié)234例患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的有43例(18%)，與產(chǎn)后相關(guān)的有34例(15%)，與自身免疫性疾病相關(guān)的有22例(9%)，其他原因或未明確原因的有135例(58%)。
(二)發(fā)病機(jī)制
目前，對(duì)FⅧ自身抗體產(chǎn)生的原因不是完全清楚?？赡芘c機(jī)體的免疫功能失調(diào)有關(guān)，但是，每一種疾病中抗體產(chǎn)生的機(jī)制可能不完全相同。
1.自身免疫性疾病 FⅧ自身抗體可見于多種自身免疫性疾病(表1)?？贵w產(chǎn)生機(jī)制：全身自身免疫性疾病相關(guān)的炎性活動(dòng)導(dǎo)致急性相反應(yīng)蛋白被抗原提呈細(xì)胞提呈給免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。FⅧ就是這樣一種蛋白，可以部分解釋獲得性凝血因子抗體較常見于FⅧ而不是其他凝血因子。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的FⅧ自身抗體滴度通常較高，且不經(jīng)治療或單用潑尼松治療不會(huì)降低，大多數(shù)患者需加用一種烷化劑以消除抗體。
2.妊娠后出現(xiàn)FⅧ自身抗體 常為初產(chǎn)婦，占2.5%～14%。表現(xiàn)為分娩后1～4個(gè)月內(nèi)出血，也有產(chǎn)后1年才出血的報(bào)道。大多數(shù)患者體內(nèi)自身抗體滴度較低，平均約為20 Bethesda單位(BU)。如抗體滴度小于5BU，則抗體一般會(huì)自行消失，再次妊娠時(shí)不再出現(xiàn);如滴度大于10BU，則抗體可持續(xù)數(shù)年，且對(duì)激素、靜脈注射丙種球蛋白制品、細(xì)胞毒藥物治療效差。該組患者的死亡率較低，為0～6%?？贵w的出現(xiàn)機(jī)制可能是因?yàn)椋?br /> ①妊娠導(dǎo)致機(jī)體免疫狀態(tài)發(fā)生改變，來自胚胎的FⅧ通過胎盤滲漏至母體，被作為外來抗原導(dǎo)致母體產(chǎn)生FⅧ抗體;
②自身免疫性疾病出現(xiàn)的前兆;
③與胎盤分泌的因子有關(guān)。
3.惡性腫瘤 約占10%，見于實(shí)體瘤或血液腫瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、紅白血病、骨髓纖維化、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、Castleman病?？贵w產(chǎn)生機(jī)制：T細(xì)胞對(duì)未知抗原或B細(xì)胞與T細(xì)胞間相互作用產(chǎn)生異常反應(yīng)導(dǎo)致免疫功能失調(diào)。例如，CLL患者的白血病克隆或低度淋巴瘤患者的腫瘤性B細(xì)胞通過未知機(jī)制產(chǎn)生異常的FⅧ或抗原激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)正常FⅧ的抗體反應(yīng)。CLL患者CD5 的B細(xì)胞亞群擴(kuò)增導(dǎo)致針對(duì)FⅧ的抗體產(chǎn)生增加;也有可能就是B細(xì)胞產(chǎn)生這些抗體。紅白血病患者則是白血病克隆導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能調(diào)節(jié)失常。這些細(xì)胞，尤其是CD4 T細(xì)胞亞群在識(shí)別外來抗原、監(jiān)視由B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體方面起重要作用。免疫系統(tǒng)方面這些異?？山忉尶寺⌒约膊。缂t白血病和骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征中出現(xiàn)的針對(duì)FⅧ的自身抗體。AH與實(shí)體瘤的關(guān)系尚有爭論。有作者認(rèn)為，實(shí)體瘤患者與是否有FⅧ抗體無因果關(guān)系，因?yàn)槊庖咭种浦委熆上蠖鄶?shù)患者體內(nèi)抗體，而手術(shù)切除腫瘤僅使得極少數(shù)患者體內(nèi)抗體消失，治療腫瘤不能有效地清除抗體。免疫抑制治療的療效支持FⅧ自身抗體是機(jī)體對(duì)腫瘤的自身免疫反應(yīng)這一假說。因?yàn)樵诶夏耆嘶蚰[瘤患者中，各種因素可以改變機(jī)體免疫狀態(tài)導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生，免疫耐受減低導(dǎo)致病理克隆的增殖或自身抗體的產(chǎn)生。但是，也有作者認(rèn)為，治療腫瘤可以清除抗體;如抗體持續(xù)存在，則是因?yàn)槟[瘤處于晚期或轉(zhuǎn)移，是一種副癌綜合征的表現(xiàn)，用免疫治療也無效。
4.一些藥物 如抗生素(青霉素、磺胺類藥、氯霉素)和抗驚厥藥(苯妥英鈉)與FⅧ自身抗體的關(guān)系已被確認(rèn)。通常，這類抗體在高敏反應(yīng)后出現(xiàn)，停藥后不久就消失。有報(bào)道CML者應(yīng)用IFN-α治療后出現(xiàn)自身抗體。然而，此類現(xiàn)象的病理生理機(jī)制不清楚。
5.手術(shù) 手術(shù)導(dǎo)致FⅧ自身抗體產(chǎn)生的原因可能是：①與外傷、組織損傷有關(guān);②伴隨手術(shù)的免疫功能失調(diào);③對(duì)麻醉藥或其他藥物的反應(yīng)。