遺傳性纖維蛋白原缺乏癥

(一)發(fā)病原因
多為常染色體隱性或顯性遺傳致纖維蛋白原缺乏。
(二)發(fā)病機(jī)制
纖維蛋白原是一種含有2964個氨基酸的大分子糖蛋白，分子量為34萬，由Aα、Bβ、γ3條多肽鏈以鏈間二硫鍵即AαCys28、γCys8和Cys9相連構(gòu)成的對稱性二聚體(Aa、Bβ、γ)2，(Aα、Bβ、γ)。另外，單體中AαCys36與另一單體即CβC65組成的二硫鍵對形成二聚體分子也起到關(guān)鍵作用。
Aα、Bβ γ3條多肽鏈在肝臟由獨立的多核糖體合成其前體蛋白(各包括19、30、26個信號肽)，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)將信號肽切除、疏水反應(yīng)和二硫鍵形成等加工后，折疊、裝配成成熟的二聚體分子，最后經(jīng)糖基化、部分磷酸化分泌到胞外。
在成熟的纖維蛋白原二聚體分子中，中央?yún)^(qū)(E區(qū))由6條多肽鏈的氨基端組成，形成二硫鍵結(jié)(DSK);2個外圍區(qū)(D區(qū))由Bβ鏈和γ鏈的羧基端組成，而Aα鏈的羧基端折回參與E區(qū)結(jié)構(gòu)。E區(qū)與D區(qū)之間由帶狀結(jié)構(gòu)(coiled-coil區(qū))相連，coiled-coil區(qū)為Aα、Bβ、γ 3鏈形成的α-螺旋結(jié)構(gòu)，大約由110個氨基酸殘基組成，coiled-coil區(qū)兩端的二硫鍵對纖維蛋白原分子成熟二聚體結(jié)構(gòu)的形成至關(guān)重要。
在凝血共同途徑中，凝血酶先裂解纖維蛋白原2條Aα鏈氨基端Argl6-Gly17釋出一對纖維蛋白肽A(FPA)，形成纖維蛋白單體Ⅰ(FMI);再裂解纖維蛋白原2條Bβ鏈氨基端Arg14-Gly15釋出一對纖維蛋白肽B(FPB)，形成纖維蛋白單體Ⅱ(FM2)，此時纖維蛋白原的分子結(jié)構(gòu)由(Aα、Bβ、γ)2變成(α、β、γ)2，暴露出纖維蛋白單體的聚合部位。通過E-D區(qū)、D-D區(qū)和邊-邊的非共價結(jié)合，形成不穩(wěn)定的可溶性纖維蛋白單體(SFM)。在活化的凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)和Ca2 的作用下，纖維蛋白單體(SFM)互相交聯(lián)，生成穩(wěn)定的可溶性纖維蛋白，并將血液的有形成分包繞其中，形成牢固的止血血栓。
纖維蛋白原尚有與血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa結(jié)合的位點，從而介導(dǎo)血小板的聚集反應(yīng)，協(xié)同起到止血作用。
纖維蛋白原Aα、Bβ、γ3條多肽鏈分別由3個獨立的基因FGA、FGB、FGG編碼，集中于4q28～4q31約50 kb的區(qū)域內(nèi)，3個基因由5′至3′的排列順序為FGG、FGA、FGB。FGA基因全長5.4kb，在生理情況下，由于3′端的不同剪接可產(chǎn)生2個不同的轉(zhuǎn)錄版本：人群中98%～99%剪接成5個外顯子，而1%～2%可產(chǎn)生6個外顯子的αE轉(zhuǎn)錄版本。FGB基因全長8.2kb，有8個外顯子且呈逆序排列。FGG基因全長8.4 kb，有10個外顯子。
遺傳性纖維蛋白原減低和功能異常時，纖維蛋白原基因都是存在的，但是，纖維蛋白原的合成、分泌或最終產(chǎn)物的細(xì)胞內(nèi)處理等存在異常。當(dāng)新合成的纖維蛋白原不能正常分泌而滯留在肝細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，可能導(dǎo)致肝臟疾病的發(fā)生。
在動物實驗中將小鼠的Aα鏈基因剔除后可以導(dǎo)致纖維蛋白原所有的3條鏈缺失?；蛱蕹∈蟮呐咛グl(fā)育并沒有明顯的異常，但是，在出生時有1/3的小鼠發(fā)生明顯出血，主要出血部位有腹腔、皮膚和關(guān)節(jié)腔。由于在出生時發(fā)生出血最終都可以得到控制，因此，雖然有反復(fù)發(fā)作的出血，大多數(shù)小鼠都可以活到成年，但是，雌性小鼠無法進(jìn)行正常懷孕。
在真正的低纖維蛋白原血癥中，患者的纖維蛋白原的2條等位基因是正常的。與之相反，無纖維蛋白原血癥的2條基因呈雜合狀態(tài)，一條正常，另外一條異常。無論是無纖維蛋白原血癥或是低纖維蛋白原血癥，纖溶系統(tǒng)和其他的凝血途徑都完全正常，機(jī)體中不應(yīng)存在任何使凝血機(jī)制激活、纖維蛋白原消耗或降解的情況。另外，位于4號染色體上的纖維蛋白原基因所包含的3個獨立的基因α、β和γ在無纖維蛋白原血癥的患者中都存在，導(dǎo)致無纖維蛋白原血癥的分子機(jī)制尚不十分清楚。無纖維蛋白原血癥為常染色體隱性遺傳性疾病。許多病例都是由于近親婚姻所導(dǎo)致。
導(dǎo)致無纖維蛋白原血癥最常見的基因突變?yōu)镕GA基因ⅣS4+1G>T的剪接突變，即FGA基因4號內(nèi)含子的第一個堿基G置換為T，從而改變4號內(nèi)含子5′剪接點的保守序列，影響其與U1snRNP的結(jié)合，最終導(dǎo)致FGA基因的異常剪接。上海瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)1例遺傳性無纖維蛋白血癥家系，父系家族成員FgFGA基因外顯子3-內(nèi)含子3交界處，缺失AGTA或GTAA，母系家族成員則存在另一個大片段缺失，先證者為這兩種突變的復(fù)合雜合。
無纖維蛋白原血癥的基因型與表型間關(guān)系并不確定。一般纖維蛋白原基因截短得愈多，纖維蛋白原水平愈低，從而產(chǎn)生低或無纖維蛋白原血癥。但是，同一基因型也可產(chǎn)生不同的表型?？傮w上講，在無纖維蛋白原血癥的患者中雖然某些篩查實驗，如APTT、出血時間明顯異常，但是，臨床上出血的表現(xiàn)并不嚴(yán)重，這一現(xiàn)象與纖維蛋白原基因剔除小鼠中所觀察的現(xiàn)象相吻合，只是在臨床中無纖維蛋白原血癥的孕婦發(fā)生流產(chǎn)的概率并沒有明顯的升高。在部分患者中甚至有血栓形成，其機(jī)制可能與血管內(nèi)血小板的異常聚集有關(guān)。