原發(fā)性纖維蛋白溶解癥

(一)發(fā)病原因
理論上講，原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶的主要區(qū)別在于前者僅有纖溶酶的大量生成，大多因纖溶酶原活化物增多所致。后者則是在凝血酶大量生成的基礎(chǔ)上出現(xiàn)纖溶酶的生成。實(shí)際上，真正含義上的原發(fā)性纖溶極少。原發(fā)性纖溶又可分為先天性和獲得性兩種，臨床上以后者居多。
1.先天性α2抗纖溶酶(α2AP)缺乏 一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳出血性疾病，自1989年首例報(bào)道以來(lái)，報(bào)道的病例僅10余例。由于血小板功能和凝血試驗(yàn)等正常，醫(yī)師很少想到此病。純合子患者常常為α2AP抗原和活性的完全缺乏。
2.先天性纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏 僅有數(shù)例報(bào)道?？蓺w納為如下幾種類型：
(1)PAI-1抗原水平正常但缺乏活性：1989年Sehleef等報(bào)道了首例76歲的男性患者?；颊咭簧蟹磸?fù)出現(xiàn)外傷及術(shù)后出血，其母有過(guò)產(chǎn)后大出血。常規(guī)凝血試驗(yàn)(包括纖維蛋白原濃度)正常，但優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間縮短。血清中PAI-1抗原水平正常，活性降低。全血和血清中與PAI-1結(jié)合的組織型纖溶酶原活化物(t-PA)減少，血清中纖溶酶原和α2AP水平偏低。此例是所報(bào)道的病例中PAI-1抗原水平正常但功能缺陷的惟一病例。
(2)PAI-1抗原和活性均缺乏：1992年Fay等報(bào)道了1例9歲女孩，3歲起反復(fù)輕微外傷和手術(shù)后出血，其祖父和外祖父曾有相似的經(jīng)歷。凝血及血小板功能均正常，α2AP水平正常，血漿中t-PA抗原水平正常。血漿及血小板中PAI-1抗原和活性均測(cè)不出。DNA序列分析表明在外顯子4的3’端有TA的插入，以致提前出現(xiàn)終止碼?；蚪Y(jié)構(gòu)的異常使得RNA極不穩(wěn)定，合成的蛋白分子與野型PAI-1相比，C末端缺失了169個(gè)氨基酸，其中含活性中心精氨酸346-蛋氨酸347?；颊邽榧兒献?，其父母和6個(gè)兄弟姐妹中的4個(gè)為雜合子，但均無(wú)出血表現(xiàn)。
(3)血漿中PAI-1抗原和活性缺乏但血小板中PAI-1抗原和活性正常或部分缺乏 Dieval等1991年報(bào)道了1例36歲患者，自幼反復(fù)輕微外傷和手術(shù)后出血，給以氨基己酸可糾正出血。凝血及血小板功能試驗(yàn)正常，僅纖維蛋白原水平偏低。優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間縮短。纖溶酶原、α2AP和D-二聚體水平正常，纖溶酶-α2AP復(fù)合物陰性。t-PA抗原水平正常但活性升高，且?guī)缀跛械膖-PA為游離形式，極少與PAI-1形成復(fù)合物。血漿中測(cè)不出PAI-1抗原及其活性，但血小板中的PAI-1抗原和活性均正常，且血小板聚集時(shí)可釋放出PAI-1。研究提示血漿和血小板中的PAI-1具有不同特性，單憑血小板中的PAI-1不足以維系正常止血，而血漿中少量高活性的PAI-1為正常止血所必需的。1993年Lee等報(bào)道1例63歲老人，自兒童時(shí)代起反復(fù)鼻出血和手術(shù)部位延遲出血，各種常規(guī)凝血試驗(yàn)均正常，并除外了DIC、α2AP缺乏或異常纖維蛋白原血癥所致?；颊哐獫{中PAI-1抗原和活性均缺乏，血小板中PAI-1的抗原和活性水平約為正常的1/2。血漿中低濃度的PAI-1不足以中和血循環(huán)中的t-PA，引起t-PA抗原正常但活性增高，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)。對(duì)患者家系中7名成員的調(diào)查表明PAI-1缺乏為常染色體遺傳。
3.先天性纖溶酶原活化物增多 尚無(wú)先天性u(píng)-PA水平升高的報(bào)道。先天性t-PA水平增高罕見(jiàn)，遺傳類型尚不清楚。Booth等1983年報(bào)道了1例男性患者，自幼于輕微外傷和拔牙等手術(shù)后嚴(yán)重出血，最終于46歲死于自發(fā)性顱內(nèi)出血?；颊叩哪蜃訙y(cè)定和血小板功能均正常。
4.嚴(yán)重肝臟疾病 是原發(fā)性纖溶最常見(jiàn)的原因。嚴(yán)重肝臟疾病，尤其是發(fā)展到肝硬化時(shí)，一些與纖溶有關(guān)的蛋白，如纖溶酶原、α2AP的水平可明顯降低，可能是蛋白合成功能受損所致。另外，正常情況下肝臟可清除t-PA、u-PA和t-PA-PAI-1復(fù)合物。肝硬化時(shí)，由于清除功能受損，導(dǎo)致血漿t-PA、u-PA水平升高，PAI-1水平降低。這可部分解釋為什么肝硬化時(shí)纖溶酶原降低卻可出現(xiàn)纖溶增強(qiáng)。
5.腫瘤 腺癌(尤其是前列腺癌、胰腺癌)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)等腫瘤細(xì)胞可釋放纖溶酶原活化物，其中以u(píng)-PA為常見(jiàn)。腫瘤細(xì)胞的這種自發(fā)性纖溶活性可促發(fā)原發(fā)性纖溶，產(chǎn)生大量的纖溶酶，消耗α2AP，循環(huán)中可測(cè)出纖溶酶α2AP復(fù)合物。
6.手術(shù)和創(chuàng)傷 前列腺、胰腺、子宮、卵巢、胎盤(pán)、肺、甲狀腺等組織中含較豐富的t-PA，當(dāng)這些器官發(fā)生腫瘤、創(chuàng)傷或進(jìn)行手術(shù)時(shí)，因t-PA釋入血液而誘發(fā)纖溶。泌尿生殖道的創(chuàng)傷和手術(shù)可因u-PA釋入血液而引起纖溶。有些毒蛇的毒液具有直接激活纖溶的作用，或具有蛋白水解酶活性，通過(guò)降解纖維蛋白原和降低α2AP水平，改變纖溶系統(tǒng)活性。當(dāng)受其咬傷后可迅速出現(xiàn)嚴(yán)重的出血表現(xiàn)。
7.溶栓治療 若t-PA、尿激酶或鏈激酶過(guò)量可致出血并發(fā)癥，這是由于超量產(chǎn)生的纖溶酶降解循環(huán)中的纖維蛋白原引起原發(fā)性纖溶。
8.其他 羊水中有較強(qiáng)的促凝和促纖溶活性，羊水栓塞時(shí)可出現(xiàn)以纖溶增強(qiáng)為主要原因的出血。有文獻(xiàn)稱體外循環(huán)可誘發(fā)原發(fā)性纖溶，其機(jī)制不詳?？赡苁求w外循環(huán)器材、異常血管表面以及加速的血流使纖溶系統(tǒng)激活。各種原因所致低血壓及休克時(shí)，血流淤滯和組織缺氧等情況可促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA，也是導(dǎo)致纖溶的可能原因。
(二)發(fā)病機(jī)制
由于失去了α2AP的抑制作用，體內(nèi)纖溶酶活性異常增高，止血血栓過(guò)早溶解，導(dǎo)致出血傾向。一旦出血，往往較重。多是外傷或手術(shù)后數(shù)小時(shí)出血，自發(fā)出血罕見(jiàn)。雜合子患者大多無(wú)癥狀或僅有輕度出血。也有α2AP分子異常的報(bào)道，即血漿中α2AP的抗原水平正常，但其抑制纖溶酶的活性明顯降低。分子生物學(xué)研究表明此乃基因突變使得距α2AP活性中心N末端10個(gè)氨基酸殘基處插入了1個(gè)丙氨酸，使α2AP不再具有抗纖溶酶活性，相反成為纖溶酶的底物。臨床表現(xiàn)為易出現(xiàn)皮膚青紫及術(shù)后出血延長(zhǎng)等。
血中纖溶酶原活化物明顯升高，此種活化物在生理上和免疫上均與t-PA相似。雖然血中未測(cè)到游離的纖溶酶，但血中總能測(cè)出纖溶酶-α2AP復(fù)合物。血漿中PAI-1抗原水平正常，但限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)，未測(cè)PAI-1活性。患者的循環(huán)血中持續(xù)有纖維蛋白或纖維蛋白原溶解的表現(xiàn)。其全血凝塊在6h內(nèi)溶解，纖維蛋白原水平降低，纖維蛋白原相關(guān)抗原水平持續(xù)明顯升高。t-PA異常升高時(shí)，可因纖溶酶的大量形成造成纖維蛋白過(guò)早溶解和纖維蛋白原的降解而引起出血。
大多學(xué)者認(rèn)為APL出血主要是DIC及繼發(fā)性纖溶所致。但也有作者的研究表明，雖然APL患者出血很重，但沒(méi)有凝血酶形成和纖維蛋白原等凝血因子大量消耗的確切證據(jù)。故他們認(rèn)為雖然白血病細(xì)胞能釋放出具有促凝活性的物質(zhì)，但血管內(nèi)凝血并不嚴(yán)重，所以纖維蛋白原等凝血因子的消耗不至于成為出血的直接原因，相反，患者均有明顯的全身性纖溶的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。另外，與DIC繼發(fā)纖溶不同的是，APL患者的纖溶酶形成大多與u-PA有關(guān)，而前者大多是由于內(nèi)皮細(xì)胞損傷，大量t-PA釋放入血所致。APL的早幼粒細(xì)胞除了釋放u-PA，還可釋放能滅活α2AP的白細(xì)胞彈力蛋白酶。