多發(fā)性骨髓瘤病腎病

(一)發(fā)病原因
MM病因尚未完全闡明。動物實驗與臨床觀察表明可能與遺傳因素、病毒感染、電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關。近年研究發(fā)現(xiàn)，C-myc基因重組，部分有高水平的H-ras基因蛋白產物，淋巴因子特別是白介素-6分泌的調節(jié)異常，與MM發(fā)病有關。
MM引起腎損害的相關因素有：
1.大量輕鏈蛋白引起腎小管損害 骨髓瘤細胞產生大量異常單克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大，能從腎小球濾過，大量進入腎小管，遠遠超過腎小管最大重吸收率，過多的輕鏈蛋白從尿中排出，稱為溢出性蛋白尿。MMN的最大特征是腎小管內存在大量輕鏈免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起腎小管內管型阻塞，另外也可引起腎小管的損害。
2.高鈣性腎病 骨瘤細胞除了分泌單克隆免疫球蛋白外，還分泌大量破骨細胞活化因子，其刺激破骨細胞，產生局限性骨質溶解，使鈣進入血液增多。此外，骨髓瘤病灶病變部位有成骨細胞活化受抑。上述因素都可導致高鈣血癥、高尿鈣，引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進鈣鹽在腎小管、間質沉著，引起腎鈣沉積病。廣泛的鈣質沉積，導致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內與BJP聚合成管型或形成結石，進一步損傷腎小管功能。因此，高鈣血癥和輕鏈蛋白被認為是MMN的主要發(fā)病因素。
3.尿酸性腎病 MM病人由于瘤細胞的破壞，或行化療，核酸分解代謝增強，血尿酸產生過多出現(xiàn)繼發(fā)性高尿酸血癥。長期高尿酸血癥，在低氧、低pH狀態(tài)的腎髓質易使尿酸沉積，使小管間質受到損害。此外，尿酸鹽結晶不但損害腎小管上皮細胞，還會阻塞腎小管腔，形成腎內梗阻，發(fā)生梗阻性腎病。
4.瘤細胞浸潤 骨髓是產生漿細胞的主要器官，故MM原發(fā)病變主要在骨髓。除骨髓外，淋巴結、脾臟、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產生漿細胞，成為原發(fā)病灶。除原發(fā)病變部位外，瘤細胞也可廣泛浸潤其他組織器官，腎、肺、消化道、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細胞浸潤腎實質，可使腎組織受到破壞。一般認為瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見。一旦受累腎體積明顯增大。
5.腎淀粉樣變 MM時單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的復合物沉積于組織器官，造成淀粉樣變性，引起相應的臨床表現(xiàn)，如舌肥大、肝脾大、心臟擴大、外周神經病、腎功能損害等。其可致腎淀粉樣變，淀粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質，最后導致腎功能衰竭。
6.高黏滯血癥 骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，使血黏滯度增加，造成腎臟血流動力學和微循環(huán)障礙。
7.冷球蛋白血癥 異常免疫球蛋白具有冷沉淀特點，易聚集在腎小球毛細血管內，導致腎損害。
8.尿路感染 MM病人全身抵抗力低下，易伴發(fā)尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因，一是免疫缺陷，骨髓瘤細胞分泌某些物質，抑制巨噬細胞功能，使其介導的正常免疫球蛋白合成受抑;二是骨髓瘤細胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細胞對細菌的吞噬作用和調理作用。此外，導致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結晶阻塞腎小管，尿路結石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。
(二)發(fā)病機制
MM的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。腎病的發(fā)病與MM患者游離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征及腎淀粉樣變等有關，其他如腎小管性酸中毒和腎實質的漿細胞浸潤亦參與MM腎病的發(fā)病機制。按病變的部位，大體上可將MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。
1.免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用　B淋巴細胞或漿細胞異常增生，產生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產生過多的游離輕鏈，流經腎小球時易被濾過，當其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時，則由尿中排出，稱為本-周(Bence-Jones)蛋白尿。
(1)管型阻塞學說：此學說認為被腎小球濾過的輕鏈蛋白超過近端腎小管最大重吸收能力時，未被重吸收的輕鏈蛋白到達遠端腎小管，在濃縮的酸性小管液中與Tamm-Horsfall(T-H)蛋白共同形成管型，阻塞了遠端腎小管。這些管型的成分有輕鏈蛋白及T-H蛋白，尚有纖維蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性，圍繞有炎性細胞及上皮合胞體(syncytium)，形成巨大管型，使遠端腎小管和(或)集合管完全阻塞，這是骨髓瘤腎的特征。許多管型有特殊性，如微球形、針形、五角形或六角形結晶，經染色證明為T-H蛋白和輕鏈蛋白。約30%患者未發(fā)現(xiàn)這些特征性管型，因此，許多學者提出某些輕鏈蛋白可直接損害腎小管細胞。
(2)腎小管毒性學說：腎小球濾液中的輕鏈蛋白被近曲腎小管重吸收后，在溶酶體內降解并產生毒性，引起腎小管損害，輕鏈蛋白在10-4～10-6 M濃度時能抑制腎皮質腎小管漿膜的Na -K -ATP酶的活性。這說明輕鏈蛋白對腎小管上皮細胞有直接毒性作用，κ輕鏈對腎組織的毒性作用較λ輕鏈的強。輕鏈蛋白的腎毒性的嚴重程度不一，被認為是與輕鏈蛋白變區(qū)的氨基酸組成、所帶的凈電荷及溶解度等理化特性不同有關。直接的腎小管損害以帶陽電荷的濾過蛋白最為顯著。尿pH值的變化在輕鏈腎毒性中也起重要作用，酸性尿可增加濾過的輕鏈排泄，而堿性尿則減少其排泄。如果酸化可加重輕鏈蛋白的腎毒性，則管型阻塞學說較腎小管直接毒性學說更重要。
(3)輕鏈沉積病(light chain deposition disease)：MM病人可見到腎小球系膜增生或出現(xiàn)結節(jié)性硬化，類似糖尿病腎病的基-威(Kimmelstiel-Wilson)病變。在腎小球內皮下及腎小管基膜外側，可見無定形顆粒狀物質沉積，該物質與κ型或λ型輕鏈(主要為κ型)單克隆抗血清起反應。此外，在腎間質、腎小管壁、肝血竇及許多臟器的血管壁也可見單克隆輕鏈或其片段。病人常有較多的蛋白尿，可達腎病綜合征的標準，伴有進行性腎功能衰竭。
2.高鈣血癥 MM有高鈣血癥者為30%，血鈣通常在2.75～3.25mmol/L，少數(shù)可大于3.25mmol/L。這與骨髓瘤細胞分泌大量破骨細胞活化因子(osteoclastic activating factor)，導致骨質吸收有密切關系。在病變部位還有成骨細胞(osteoblast)活化受抑制。由于這些因素致使局限性骨質吸收，鈣進入血液，出現(xiàn)高鈣血癥。血清鈣可區(qū)分為蛋白結合鈣和非蛋白結合鈣兩部分，在MM時免疫球蛋白及輕鏈蛋白顯著增加，可導致輕至中度高鈣血癥，此時鈣離子可正常，由于MM時甲狀旁腺激素分泌不增多，可出現(xiàn)高鈣尿癥。
當血鈣大于3mmol/L時，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎病(hypercalcemic nephropathy)，是MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細胞線粒體腫脹，有鈣質沉著于線粒體、胞質及小管基膜，鈣質沉著逐漸向小管周圍的間質發(fā)展，形成腎鈣沉積病(nephrocalcinosis)。病變以髓襻升支及髓質集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現(xiàn)尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結石，最后進展為腎功能衰竭。
MM腎病的主要發(fā)病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠端小管及集合管內，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎病(myelonla cast nephropathy)中，兩者起協(xié)同作用。
3.尿酸腎病 由于MM病人核酸分解代謝增強，常有高尿酸血癥，尤其在并發(fā)漿細胞型白血病或化學治療時，血尿酸增高更明顯，但發(fā)生急性尿酸腎病者不多見。長期高尿酸血癥者，在低氧、低pH狀態(tài)下腎髓質易使尿酸沉積結晶，在腎小管內形成管型，造成腎內阻塞，使腎小管-間質受到損害。
4.腎淀粉樣變 MM病人6%～15%并發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣纖維(amyloid fibril)是由免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的氨基末端片段在酸性環(huán)境中降解而成，故稱為AL蛋白(amyloidlight chain protein)。這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處于α2與β之間，在腎內主要沉積于腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質，導致腎功能障礙。MM并發(fā)腎淀粉樣變時，預后兇險，生存期往往不超過1年。
5.高黏滯血癥(hyperviscosemia) 骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內紅細胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現(xiàn)腎功能不全。此外，高度紅細胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形成，進一步損害腎功能。雖然產生高黏滯綜合征(hyperviscosity syndrome)者不如巨球蛋白血癥病人常見，但當IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時就可出現(xiàn)高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過免疫反應與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相結合，而致出血傾向。
6.腎盂腎炎 MM病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見的死亡原因。腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實質鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發(fā)腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現(xiàn)急性腎功能衰竭。另一方面細菌進入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。
7.脫水和造影劑可誘發(fā)急性腎功能衰竭 MM病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發(fā)急性腎功能衰竭。造影劑應慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球濾過率暫時降低，血液黏滯度增高，并促進T-H黏蛋白在腎小管內沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導致急性腎功能衰竭的發(fā)生率為7%。
8.腎組織淋巴樣漿細胞浸潤 骨髓瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過30%，此時腎臟體積明顯增大。