POEMS綜合征

(一)發(fā)病原因
本病病因不清。最新的研究提示人類皰疹病毒8型(human herpesvirus type 8，HHV-8)感染與POEMS綜合征相關(guān)性多中心Castleman病(multicentric Castlemans disease，MCD)有關(guān)。Belec等對18例POEMS綜合征病人(9例伴MCD)的HHV-8感染情況進行了調(diào)查。7/13例(54%)檢測到HHV-8DNA序列，9/18例(50%)檢測到循環(huán)抗-HHV-8抗體。在伴MCD的POEMS病人中，6/7例(85%)檢測到DNA序列，7/9例(78%)檢測到抗體。MCD是一種意義不明確的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，以原發(fā)性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結(jié)增殖為特點，可能與各種免疫缺陷狀態(tài)有關(guān)，包括類風濕關(guān)節(jié)炎、霍奇金病和B細胞非霍奇金淋巴瘤、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和POEMS綜合征。HHV-8感染最早發(fā)現(xiàn)于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，和非AIDS相關(guān)性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma)，此后也見于原發(fā)性滲出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD淋巴結(jié)和外周血單個核細胞及多發(fā)性骨髓瘤骨髓樹突狀細胞。與人類白細胞介素-6(IL-6)類似的物質(zhì)存在于HHV-8基因組中，而IL-6作為生長因子可能在Kaposi肉瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、MCD和POEMS綜合征的致病過程中起作用。
(二)發(fā)病機制
發(fā)病機制不清，前炎性細胞因子(proinflammatory cytokines)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過度生成在本病的發(fā)病中可能起重要作用。前炎性細胞因子的過度生成及其拮抗反應(yīng)的減弱與本病有關(guān)。這些前炎性細胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它們在功能上相互聯(lián)系。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它們都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作為重要的輔因子參與致病。IL-1是單核巨噬細胞產(chǎn)生的早期炎性介質(zhì)，作用于幾乎所有的組織，包括免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，在血循環(huán)中大量釋放時對各系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的影響。IL-1a主要存在于細胞中，而IL-1β主要分泌到細胞外液中。Gherardi等發(fā)現(xiàn)，14/15例POEMS綜合征病人血清IL-1β水平增加，10例TNF-α增加，10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高于沒有神經(jīng)病變的多發(fā)性骨髓瘤病人，而IL-2和干擾素γ(IFN-γ)水平正常。轉(zhuǎn)移生長因子β1(TGF-β1)水平較低。這些細胞因子生成的原發(fā)部位和激活原因尚未確定，淋巴結(jié)可能是IL-1β過度生成部位，但更可能的是反映了單核/巨噬細胞系統(tǒng)的系統(tǒng)性激活。同樣，IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬細胞的激活而不是T細胞的激活。不過，細胞因子生成的激活與漿細胞克隆或其分泌產(chǎn)物有關(guān)，因為伴孤立性漿細胞瘤的POEMS綜合征病人手術(shù)或局部放療后可以完全緩解。因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發(fā)單核/巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生，前炎性細胞因子。也可能是像多發(fā)性骨髓瘤病人體外骨髓細胞產(chǎn)生IL-6、IL-1和TNF-α一樣，腫瘤細胞本身也可以產(chǎn)生細胞因子。TGF-β1是抑制性細胞因子之一。體外動物實驗表明，TGF-β1生成的抑制與嚴重的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)有關(guān)。已證實，TGF-β1具有拮抗前炎性細胞因子的作用，并作為單核/巨噬細胞的滅活因子，通過減少過氧化氫和一氧化氮的產(chǎn)生以及IL-6和TNF-α的產(chǎn)生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的過度生成和TGF-β1水平的降低反映了細胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1不足以緩沖細胞因子的有害作用。
因為TNF-α、IL-1β和IL-6具有重疊的生物學(xué)活性和協(xié)同作用，所以很難將一種癥狀歸因于單一細胞因子的作用。不過，研究提示，TNF-α水平長期升高與炎性脫髓殼神經(jīng)病變、肝脾腫大、內(nèi)分泌失調(diào)(包括低睪酮血癥、促性腺激素反應(yīng)性釋放、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能低下和高泌乳素血癥)、皮膚改變(如多毛、杵狀指)及其他臨床表現(xiàn)(如水腫、伴有體重減輕的脂肪酶抑制、高三酰甘油血癥和腹瀉)相關(guān)。IL-1β水平升高可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起厭食和棕色脂肪組織交感神經(jīng)的激活，導(dǎo)致惡病質(zhì);可以激活阿片促黑激素皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin)基因，導(dǎo)致皮膚色素沉著。IL-1β的過度生成還可以解釋多發(fā)性內(nèi)分泌異常(包括糖耐量減低、行為和精神障礙及動脈粥樣硬化加速)。IL-6水平升高與漿細胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤和微血管病性腎小球病變相關(guān)。IL-1β和TNF-α是強烈的破骨細胞活化因子(osteoclast activating factors)，而TGF-β可以刺激骨生成，但后者與所觀察到的骨硬化并不吻合。不過，奇怪的是低濃度IL-1在體外可以刺激骨生成，且IL-1可以上調(diào)TGF-β表面受體，因此骨硬化可能是由于局部細胞因子誘導(dǎo)的骨的復(fù)雜代謝失調(diào)所致。
最近認識到血管內(nèi)皮生長因子的過度生成與本病的發(fā)病有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子是強力的、多功能的細胞因子，可以誘導(dǎo)血管生成和微血管通透性增強，所以也稱為血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)。它通過兩種血管內(nèi)皮生長因子受體直接和選擇性作用于血管內(nèi)皮細胞。本病血管內(nèi)皮生長因子的來源尚不清楚。血管內(nèi)皮生長因子既可以由腫瘤細胞分泌，也可以由慢性炎性損害中的漿細胞和巨噬細胞分泌。骨損害可能是血管內(nèi)皮生長因子水平升高的來源，因為局部切除和放療后血管內(nèi)皮生長因子水平下降。血管內(nèi)皮生長因子也可能由腫大的淋巴結(jié)分泌，因為在一組由日本報道的病例中19/30例淋巴結(jié)標本存在Castleman病的損害。血管內(nèi)皮生長因子水平升高也可能由循環(huán)和骨中漿細胞增殖所致。
血管內(nèi)皮生長因子的生理作用可能解釋本病的臟器腫大、水腫、皮膚損害和多發(fā)性神經(jīng)病變等。腫大的臟器通常是肝、脾和淋巴結(jié)。常見血管濾泡性淋巴結(jié)增殖，其特點是有明顯的血管增殖、淋巴竇組織細胞增生和大片成熟漿細胞。血管內(nèi)皮生長因子是真皮微血管內(nèi)皮細胞促有絲分裂因子，可以解釋皮膚增厚。1例皮膚增厚病人的病理顯示小動脈和毛細血管壁增厚但又沒有明顯的壞死性血管炎，提示存在低度閉塞性微血管疾患或血管病變。血管內(nèi)皮生長因子可能引起多發(fā)性神經(jīng)病變，但可能不是直接的，因為神經(jīng)系統(tǒng)組織并不表達血管內(nèi)皮生長因子信使RNA和血管內(nèi)皮生長因子受體。血管內(nèi)皮生長因子可能通過增加微血管通透性影響血-神經(jīng)屏障，導(dǎo)致水腫后神經(jīng)內(nèi)壓增高。血-神經(jīng)屏障通透性增加后，對神經(jīng)有毒性的血清成分如補體和凝血酶可能引起神經(jīng)損害。血管內(nèi)皮生長因子還可以引起骨密度增加，可以解釋骨硬化改變。骨生成依賴于血管生成。成骨細胞和骨組織表達血管內(nèi)皮生長因子，后者是成骨細胞分化的重要調(diào)節(jié)劑。血管內(nèi)皮生長因子也可以促進系膜增殖和腎小球毛細血管增厚。血管內(nèi)皮生長因子在內(nèi)分泌表現(xiàn)中的作用還不清楚。
IL-1β和IL-6可以刺激血管內(nèi)皮生長因子生成。血管內(nèi)皮生長因子和細胞因子的聯(lián)合作用被認為在本病各種臨床表現(xiàn)的產(chǎn)生中起到了特殊的作用。