多系統(tǒng)萎縮

(一)發(fā)病原因
MSA的病因不明。目前涉及的有脂質過氧化損傷、酶代謝異常、慢病毒感染、神經(jīng)元凋亡、少突膠質細胞胞質內包涵體等，導致的進行性神經(jīng)系統(tǒng)多系統(tǒng)變性。
(二)發(fā)病機制
1.少突膠質細胞胞質內包涵體
少突膠質細胞胞質內包涵體(oligodendroglial cytoplasmic inclusion)是MSA的組織學特點，少突膠質細胞在發(fā)病機制中起重要作用。過去多認為在MSA病理改變中，神經(jīng)元變性、脫失是原發(fā)性的，是病理改變的基礎，而脫髓鞘是繼發(fā)性的。自發(fā)現(xiàn)少突膠質細胞胞質內包涵體以來，有些作者對MSA的發(fā)病機制提出了新的觀點，認為少突膠質細胞在發(fā)病過程中起著與神經(jīng)元變性同樣重要的作用，理由是銀染和免疫組化顯示少突膠質細胞的細胞內異常改變比神經(jīng)元本身的改變更明顯，更具特征。Nakazato Yoichi等觀察到的少突膠質細胞胞質內包涵體的分布部位和密度與疾病變性的嚴重程度一致。但也有作者認為少突膠質細胞胞質內包涵體數(shù)量的多少與MSA病變的嚴重程度無明顯相關性。Papp等觀察到少突膠質細胞密度較高的部位是在初級運動皮質、錐體和錐體外系統(tǒng)、皮質小腦投射纖維、腦干的自主神經(jīng)網(wǎng)絡中樞。少突膠質細胞的主要功能就是維護有髓纖維髓鞘的完整性，當少突膠質細胞內結構異常時，其功能必然受到影響，這可能是導致髓鞘脫失的重要原因。
2.神經(jīng)元凋亡 有人認為其發(fā)病機制與神經(jīng)元凋亡有關。神經(jīng)系統(tǒng)存在兩種類型的神經(jīng)元死亡：壞死和凋亡(apoptosis)。發(fā)生凋亡時細胞膜保持著完整性，僅表現(xiàn)為細胞體積變小，細胞器結構和形態(tài)均存在，溶酶體成分保存，核染色質濃縮，內源性DNA內切酶激活，使DNA降解產(chǎn)生DNA片段和凋亡小體。
3.酶代謝異常 參見橄欖腦橋小腦萎縮。
4.病理改變 大體標本可見小腦、腦干和脊髓萎縮、變細;鏡下上述特定部位的神經(jīng)細胞變性脫失，膠質細胞增生和有髓纖維脫髓鞘。病理改變的主要部位在腦橋橋橫纖維、腦橋基底部核，延髓下橄欖核、迷走神經(jīng)背核、藍斑，小腦中、下腳，小腦齒狀核及半球，中腦黑質和基底核的蒼白球、尾狀核、殼核，脊髓中間外側柱細胞、前角細胞等部位的神經(jīng)元喪失和膠質增生;皮質脊髓束變性、鞘脫失。周圍神經(jīng)主要為脫髓鞘病變。
(1)黑質紋狀體和藍斑病變：是導致患者發(fā)生帕金森綜合征的主要原因，神經(jīng)元丟失以黑質致密帶外側1/3為著，黑質色素細胞消失;早期出現(xiàn)紋狀體的神經(jīng)元減少，以殼核的后背側2/3最嚴重;蒼白球廣泛受累，藍斑神經(jīng)元減少;上述病理改變與特發(fā)性帕金森病完全一致。
(2)橋核和小腦蒲肯野細胞病變：臨床以OPCA為其突出癥狀。神經(jīng)元丟失顯著的部位有橋核、小腦蒲肯野細胞和下橄欖核，其中小腦中腳受累比較明顯，但是小腦顆粒細胞、齒狀核和小腦上腳通常無明顯改變。
(3)自主神經(jīng)病變：自主神經(jīng)功能衰竭的病理改變主要位于脊髓的中間外側細胞柱和迷走神經(jīng)背核，病變同時累及交感和副交感系統(tǒng)。其他受累的細胞有腦干腹外側網(wǎng)狀結構中的單胺能神經(jīng)元和弓狀核細胞。脊髓骶2、3段腹側前角細胞中的Onuf’s核系調控膀胱和直腸括約肌的自主神經(jīng)中樞，也有明顯損害。在下丘腦可見輕度的神經(jīng)元丟失。
(4)少突膠質細胞胞質內包涵體：最常見和特征性的病理改變是用Gallyas染色和免疫組化染色或改良的Bielschowsky銀染法在白質有廣泛彌漫少突膠質細胞胞質內包涵體，也稱“少突神經(jīng)膠質細胞纏結樣包涵體(oligodendroglial tangle-like inclusion)”，或稱“神經(jīng)膠質細胞胞漿包涵體(glial cytoplasmic inclusion，GCI)”、“少突膠質細胞微管纏結(oligodendroglial microtubular tangle)”。主要存在于小圓形細胞核周圍的半月形/鐮刀形，或緊鄰細胞核的火焰嗜銀結構，這些結構主要是改變了的微管構成的。電鏡下這種包涵體為直徑10～25nm，由細顆粒樣物質構成的管網(wǎng)結構，主要分布在腦干、基底核、小腦和大腦皮質的白質中，其數(shù)量因人而異。應用多聚丙烯酰胺凝膠電泳可將少突膠質細胞胞質內包涵體分離出多種蛋白帶，其中主要含有α-突觸核蛋白(α-synuclein)、αB-晶體蛋白(αB-crystallin)、微管蛋白(tubulin)和泛素。這些蛋白質均為細胞骨架蛋白。有作者認為少突膠質細胞胞質內包涵體可能代表神經(jīng)元同步變性，也可能是神經(jīng)元變性前的一種現(xiàn)象，可作為診斷MSA的病理學特殊標志，因為這些包涵體見于經(jīng)病理確診的幾乎所有的MSA患者而不出現(xiàn)在對照組。這些結構支持OPCA、SDS和SND是相同疾病過程變異的概念。目前多數(shù)報告認為少突膠質細胞胞質內包涵體只見于散發(fā)性MSA病例的腦和脊髓白質內，而不存在于單純的或遺傳性脊髓小腦變性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質內。這種病理特點有利于MSA與遺傳性脊髓小腦變性疾病鑒別。也有作者認為少突膠質細胞胞質內包涵體與其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中的包涵體一樣，是一種與α-突觸核蛋白基因突變有關的導致α-突觸核蛋白編碼和結構發(fā)生神經(jīng)生物化學異常的突觸核蛋白病。
在病理上診斷MSA，至少包括殼核和黑質等三處病變才能確定。SDS、SND和OPCA病理改變常相互重疊，如SDS病例表現(xiàn)脊髓側角細胞脫失明顯，但后者與臨床上自主神經(jīng)功能障礙并不完全吻合，而OPCA也有部分病例有相同損害。SND特征性病理表現(xiàn)是殼核神經(jīng)元喪失和正鐵血紅素(haematin)和脂褐素(1ipofuscin)沉積以及黑質變性。OPCA基本病變?yōu)樾∧X皮質和腦橋、下橄欖核萎縮，神經(jīng)元和橫行纖維減少，橄欖核有嚴重神經(jīng)元脫失和顯著膠質增生。小腦蒲肯野細胞脫失、顆粒層變薄，尤其是蚓部。
Mcleod和Bennet等報道周圍神經(jīng)病理改變?yōu)橛兴枥w維減少，后根神經(jīng)節(jié)軸突變性，未見到無髓纖維改變。但郭玉璞等對MSA合并周圍神經(jīng)病的7例患者行腓腸神經(jīng)活檢示有髓纖維呈輕、中度脫失，形態(tài)所見以有髓和薄髓鞘為主，也有肥大神經(jīng)改變和再生纖維，未見軸突變性。電鏡下無髓纖維部分病例減少，而施萬細胞和膠原纖維增生，并有膠原囊形成等，符合慢性脫髓性病變。未能證實MSA后根神經(jīng)節(jié)細胞有原發(fā)變性證據(jù)。