脂質(zhì)沉積性肌病

(一)發(fā)病原因
本病半數(shù)患者有家族史，屬常染色體隱性遺傳。人體脂肪代謝是全身性的，脂肪代謝障礙可以發(fā)生在整個機體，并成為家族遺傳性疾病。例如脂質(zhì)沉積在腦組織可引起腦脂質(zhì)沉積癥，表現(xiàn)為腦病綜合征，此型疾病主要見于嬰幼兒，并常伴以心臟、肝臟等內(nèi)臟損害。脂質(zhì)沉積性肌病是脂肪代謝障礙累及骨骼肌的一種表現(xiàn)。脂肪代謝生化轉(zhuǎn)變過程中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均可導(dǎo)致脂質(zhì)在肌肉或全身各器官內(nèi)堆積致病。引起LSM的病因，常見者為肉堿缺乏或肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏。
(二)發(fā)病機制
肌肉中的脂質(zhì)是脂肪和類脂及其衍生物的總稱。脂肪即三酰甘油;類脂是一些物理性質(zhì)與脂肪相似的物質(zhì)，其中包括磷脂、糖脂、固醇和固醇酯等。肌肉中的脂質(zhì)，須經(jīng)組織脂肪酶(tissue lipase)逐步水解成自由脂肪酸和甘油以供組織利用。
正常骨骼肌在靜止和運動時，其能量均來源于脂肪酸在線粒體內(nèi)的β-氧化作用，體內(nèi)的脂肪酸根據(jù)所含C原子的多少，分為短鏈(2～4C)、中長鏈(4～12C)及長鏈(12C以上)三種。肉堿是人體重要的代謝活性物質(zhì)，98%儲存在肌肉內(nèi)，其余見于肝、腎及細(xì)胞外液中。肉堿存在于線粒體內(nèi)外膜之間，它有兩個基本作用：首先是將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)移而穿過線粒體內(nèi)膜，進(jìn)入基質(zhì)進(jìn)行β-氧化;其次是通過調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)輔酶A(CoA)和脂酰輔酶A(acyl-CoA)的比值(CoA/acyl-CoA)，防止acyl-CoA在線粒體內(nèi)集聚，從而維護膜的穩(wěn)定性。
長鏈脂肪酸的氧化過程是一系列生物化學(xué)轉(zhuǎn)變過程。脂肪酸與CoA在線粒體外膜上脂酰CoA合成酶(AS)的催化作用下，形成高能硫脂鍵，即活化的脂酰CoA，后者并不能直接穿過線粒體內(nèi)膜，而必須依靠位于線粒體外膜內(nèi)側(cè)面上的肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶Ⅰ(carnitine palmtoyl transferase CPTⅠ)的作用，將脂酰CoA和肉堿轉(zhuǎn)變?yōu)橹Ｈ鈮A(acyl-carnitine)后，在肉堿-脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶(carnitine acylcarnitine translocase，CT)的催化作用下才能通過線粒體內(nèi)膜進(jìn)入基質(zhì)。脂酰肉堿進(jìn)入基質(zhì)后，又須通過位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)面的肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(CPTⅡ)的作用，將脂酰肉堿轉(zhuǎn)換為脂酰CoA和肉堿，前者在基質(zhì)中進(jìn)行β-氧化，而肉堿則再次通過酶的作用流出線粒體內(nèi)膜，以便再次以同樣的方式，使脂酰CoA穿過線粒體內(nèi)膜。因此，肉堿成為長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體基質(zhì)氧化的運載工具。這種循環(huán)過程稱作肉堿環(huán)(carnitine cycle)。
人體肉堿75%來源于食物，它富含于紅肉和魚類。由腸上皮細(xì)胞緩慢吸收，然后進(jìn)入肝臟。肉堿經(jīng)糞及尿液排出體外，有些則再現(xiàn)于膽汁。正常飲食不能滿足整個機體的需要，而須內(nèi)源性合成。其原料為賴氨酸和甲基賴氨酸，并主要在肝內(nèi)合成。
引起LSM的病因，主要為肉堿缺乏或肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏。但上述脂肪代謝生物化學(xué)轉(zhuǎn)變過程中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均可導(dǎo)致脂質(zhì)在肌肉或全身各器官內(nèi)堆積致病。
病理特點：多采取肌肉活檢標(biāo)本，冰凍切片，經(jīng)組織化學(xué)染色法進(jìn)行觀察。不論是肉堿缺乏，還是肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏的患者，光鏡下均可發(fā)現(xiàn)：HE及改良Gomori三染色顯示肌質(zhì)內(nèi)和肌膜下大量散在大小不等的圓形空泡或缺損，油紅O染色見該處為脂滴顆粒。ATP酶染色提示脂質(zhì)在Ⅰ型肌纖維內(nèi)沉積最多，其次為ⅡA型，再次為ⅡB型肌纖維。其原因可能和Ⅰ型肌纖維更要依賴脂肪代謝有關(guān)。Ⅰ型肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏的患者，在肌紅蛋白尿發(fā)作期間，可見肌纖維壞死，且以Ⅰ型肌纖維損害較重，并可繼以再生。
電鏡觀察可見脂滴直徑大小不一，約在不足1微米至數(shù)個微米之間，脂滴無膜，平行分布于肌原纖維間或在肌膜下堆積，但應(yīng)注意不同病人，隨不同病程其含量變異較大。線粒體數(shù)目及大小均增加，其嵴不清晰。由于肌肉的脂質(zhì)和葡萄糖代謝均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，故在LSM患者的肌纖維中，有時可見糖原顆粒同時增多，并在光鏡下經(jīng)PAS染色即可發(fā)現(xiàn)。另在電鏡下還可發(fā)現(xiàn)異常的線粒體，甚至顯示晶格狀包涵體。
另外，應(yīng)注意正常人類肌細(xì)胞中可含稀疏微量的脂滴，形態(tài)測量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其含量少于細(xì)胞容積的0.2%，故較易區(qū)分。