局灶性節(jié)段性腎小球硬化

(一)發(fā)病原因
FSGS有多方面的致病因素。如中毒損傷、體液免疫及血流動(dòng)力學(xué)改變等，均可導(dǎo)致毛細(xì)血管壁損傷，使大分子蛋白產(chǎn)生并滯留，免疫球蛋白沉積后再與C1q和C3結(jié)合，引起足突細(xì)胞退變并與基膜相脫離。研究發(fā)現(xiàn)，足突細(xì)胞的表型在原發(fā)性FSGS時(shí)發(fā)生了改變。但上皮細(xì)胞的這些損傷如何導(dǎo)致毛細(xì)血管襻塌陷及硬化尚不清楚，F(xiàn)SGS也許是上皮細(xì)胞病變加重以后組織修復(fù)的一種表現(xiàn)。局灶硬化病變?cè)谀I移植后的迅速?gòu)?fù)發(fā)，表明在FSGS的發(fā)病機(jī)制中有全身性因素存在。
殘余腎單位血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，引起腎小球毛細(xì)血管代償性高血壓、高灌注及高濾過(guò)，造成上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，系膜細(xì)胞功能異常，從而導(dǎo)致進(jìn)行性局灶性節(jié)段性硬化。這種病理過(guò)程可因攝入大量蛋白而加重，限制蛋白攝入和降血壓治療而減輕。內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起血小板聚集及微血栓形成，而加重病變的發(fā)展;許多FSGS的發(fā)生與這種發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如“慢性”鏈球菌感染后腎炎、慢性移植腎排異、反流性腎病及鎮(zhèn)痛藥腎病等。此外，還觀察到近髓腎小球的腎小球?yàn)V過(guò)率比皮質(zhì)區(qū)腎小球?yàn)楦?，也支持血流?dòng)力學(xué)改變是FSGS的發(fā)病因素。
吸毒及艾滋病都可引起典型的FSGS性腎病綜合征及進(jìn)行性腎功能衰竭，它可以是大部分增生型腎小球腎炎的最終結(jié)果。然而，大部分的病例都是特發(fā)的，是在首次腎活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)組織病理型呈FSGS。
節(jié)段性硬化除了可見(jiàn)于FSGS之外，也可以是增生性腎小球腎炎的最終結(jié)果(如感染后腎小球腎炎)或與高濾過(guò)性腎病綜合征有關(guān)，有些病人經(jīng)過(guò)一個(gè)局灶節(jié)段性增生期后，形成節(jié)段性壞死及瘢痕，這一情況常見(jiàn)于繼發(fā)性腎小球腎炎。
(二)發(fā)病機(jī)制
本病的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，只有一系列觀察和推斷：
1.系膜對(duì)大分子的攝取過(guò)度 研究發(fā)現(xiàn)，給受試動(dòng)物靜脈注射外源性蛋白，可引起類似本病的變化，提示長(zhǎng)期大量蛋白尿可導(dǎo)致上皮細(xì)胞損害，腎小球系膜細(xì)胞過(guò)度負(fù)荷即可發(fā)展為腎小球局灶、節(jié)段硬化。
2.腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變 在本病發(fā)生中腎小球毛細(xì)血管襻內(nèi)高壓的作用十分重要。研究證明：動(dòng)物模型行部分或大部腎切除，剩余腎組織半年左右即發(fā)生局灶、節(jié)段硬化。提示該病發(fā)生可能與血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)。其機(jī)制可能是剩余腎組織中代償性毛細(xì)血管高壓，以及入球、出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎小球毛細(xì)血管襻向體循環(huán)完全開(kāi)放，導(dǎo)致腎小球高灌注、高跨膜壓，濾過(guò)蛋白及其他可溶性分子增加，從而引起毛細(xì)血管襻上皮、內(nèi)皮細(xì)胞損害及系膜細(xì)胞功能紊亂。如給予飲食控制或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥治療，使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓狀態(tài)減輕，局灶、節(jié)段硬化的發(fā)展隨之減慢，這更能說(shuō)明腎小球毛細(xì)血管襻內(nèi)高壓的作用。
3.高脂血癥 本病的發(fā)生、發(fā)展與高脂血癥呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：①在食物中增加脂肪可使受試動(dòng)物發(fā)生腎小球硬化，其腎小球病變程度與血脂升高程度一致。②先天性肥胖大鼠生長(zhǎng)過(guò)程中能自然發(fā)生局灶、節(jié)段性腎小球硬化。③以降脂藥物治療后，隨著血脂的下降，腎小球損害也減輕。④人類肥胖者伴血膽固醇、三酰甘油增高及心肌肥大者，腎臟可出現(xiàn)類似原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化病變。此類情況通過(guò)控制飲食、減肥使體重下降，隨之尿蛋白減少，腎病綜合征得以緩解。
高脂血癥引起腎小球局灶、節(jié)段硬化的機(jī)制可能是腎小球系膜細(xì)胞具有攝取低密度脂蛋白(LDL)的能力，系膜細(xì)胞上具有氧化LDL受體，因此腎小球能攝取氧化LDL，而氧化LDL是一種引發(fā)血管硬化毒性最強(qiáng)的脂蛋白。LDL刺激腎小球系膜細(xì)胞增生及細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致腎小球硬化。如前述腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變以及高濾過(guò)狀態(tài)均可導(dǎo)致腎小球局灶、節(jié)段硬化及蛋白尿。另外，腎小球內(nèi)脂質(zhì)沉積也是局灶、節(jié)段硬化發(fā)生的原因。腎小球內(nèi)單核巨噬細(xì)胞或系膜細(xì)胞吞噬了沉積的LDL，形成泡沫細(xì)胞(foam cells)，而泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈硬化的發(fā)展中起著重要作用，所以更支持腎小球局灶、節(jié)段硬化與動(dòng)脈硬化之間，存在共同的發(fā)病機(jī)制。盡管在微小病變或膜性腎病時(shí)血脂比本病要高，但腎小球泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)均不及本病嚴(yán)重。腎小球脂肪沉著還可引起腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，以及血小板、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集，刺激產(chǎn)生細(xì)胞因子如IL-1、TGFβ等，這些均能使腎小球系膜細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)成分增加和腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)凝血。
4.腎小球內(nèi)單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) 單核巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，該類物質(zhì)刺激系膜細(xì)胞增生導(dǎo)致腎小球硬化。本病時(shí)單核巨噬細(xì)胞和組織相容抗原(MHC)陽(yáng)性的1a 細(xì)胞數(shù)目增多，這些細(xì)胞的數(shù)量與局灶、節(jié)段硬化的病變程度相一致。這種細(xì)胞及細(xì)胞黏附因子(ICAM)可激活巨噬細(xì)胞，使腎小球巨噬細(xì)胞的功能活躍。同時(shí)，腎間質(zhì)的單核巨噬細(xì)胞也明顯浸潤(rùn)，其浸潤(rùn)程度與蛋白尿及腎功能損害程度相一致。另外，腎小球內(nèi)上述病變與膽固醇含量及肥胖病發(fā)展過(guò)程也有關(guān)。應(yīng)用潑尼松治療后間質(zhì)單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，隨之腎功能好轉(zhuǎn)，但腎小球細(xì)胞浸潤(rùn)及硬化難以減輕，蛋白尿也不會(huì)好轉(zhuǎn)。
5.腎小球毛細(xì)血管襻內(nèi)節(jié)段性凝血 可使激活的血小板釋放血小板活化因子(PAF)、血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)等，這些因子作用于系膜引起病變。實(shí)驗(yàn)證明應(yīng)用抗凝藥物如肝素、華法林，或用血栓素抑制劑，均可減輕腎小球局灶、節(jié)段硬化病變，減輕蛋白尿，而不影響腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率。
6.血漿因子作用 本病腎移植后可迅速?gòu)?fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率可達(dá)35%～50%。因此，考慮可能有某種血漿因子致病。近年有人曾對(duì)本病患者進(jìn)行免疫吸附治療，可使尿蛋白減少，停止吸附后尿蛋白復(fù)升，再次吸附仍可使尿蛋白減少，提示病人血液中有一種使腎小球毛細(xì)血管襻通透性增加的物質(zhì)。
7.臟層上皮細(xì)胞病變 在本病的發(fā)生、發(fā)展中，不僅系膜基質(zhì)增生起著重要作用，而且上皮細(xì)胞的病變可能為本病的起始灶。病理觀察注意到，本病起病時(shí)既有臟層上皮細(xì)胞肥大(不增生)、胞質(zhì)稀釋、伴毛細(xì)血管襻肥大，使得濾過(guò)面積增大而濾過(guò)液漏出不暢，形成假細(xì)胞。肥大而擴(kuò)張的毛細(xì)血管襻與假細(xì)胞一起粘連于腎小球囊，形成節(jié)段硬化的起始灶，在此基礎(chǔ)上發(fā)展至硬化。
8.遺傳因素 雖然同胞親屬中發(fā)生本病者報(bào)告不多，但有報(bào)告本病于MHC抗原全部相同的供腎者移植后復(fù)發(fā)率為82%，不完全相同的親屬供腎復(fù)發(fā)率53%，而其他異體供腎復(fù)發(fā)率35%，高度提示遺傳因素。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中也有明顯的種系傾向。