門靜脈高壓

(一)發(fā)病原因
門靜脈高壓病因各異，其發(fā)病原因迄今為止也仍未完全闡明，但門靜脈血流受阻是其發(fā)病的根本原因，但并非惟一原因。過(guò)去本癥的病因?qū)W分類眾多，諸如Whipple、Leevy、Sherlock、Dolle、Friedel等?，F(xiàn)根據(jù)本癥近年來(lái)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，結(jié)合其病因和解剖部位，又考慮到簡(jiǎn)單實(shí)用，引用Bass & Sombry分類法進(jìn)行介紹。
1.原發(fā)性血流量增加型
(1)動(dòng)脈-門靜脈瘺(包括肝內(nèi)、脾內(nèi)及其他內(nèi)臟)。
(2)脾毛細(xì)血管瘤。
(3)門靜脈海綿狀血管瘤。
(4)非肝病性脾大(如真性紅細(xì)胞增多癥、白血病、淋巴瘤等)。
2.原發(fā)性血流阻力增加型
(1)肝前型：發(fā)病率<5%。
①血栓形成：門靜脈血栓形成;脾靜脈血栓形成;門靜脈海綿樣變。
②門靜脈或脾靜脈受外來(lái)腫瘤或假性胰腺囊腫壓迫或浸潤(rùn)，或門靜脈癌栓。
(2)肝內(nèi)型：發(fā)病率占90%。
①竇前型：早期血吸蟲(chóng)病、先天性肝纖維化、特發(fā)性門靜脈高壓、早期原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽管炎、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑸橹卸?、硫唑嘌呤肝毒性、骨髓纖維化(早期)、結(jié)節(jié)病、骨髓增生性疾病等。
②竇型/混合型：肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、脂肪肝、不完全間隔性纖維化、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)再生性增生、維生素A中毒、氨甲喋呤中毒、晚期血吸蟲(chóng)病及膽管炎等。
③竇后型：肝靜脈血栓形成或栓塞、布-卡氏綜合征等。
(3)肝后型：占1%。下腔靜脈閉塞性疾病、縮窄性心包炎、慢性右心衰、三尖瓣功能不全(先天性、風(fēng)濕性)等。
(二)發(fā)病機(jī)制
門靜脈高壓發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，不同的原因可通過(guò)不同的途徑引起門靜脈高壓。理論上講，門靜脈壓力增高是由于門靜脈血流阻力增加和血流量增加所致，下腔靜脈壓力也可影響門靜脈血流阻力。但在正常人體，門靜脈-肝靜脈循環(huán)有高度的順應(yīng)性，它能耐受巨大的血流變化而使門靜脈壓力變化很小，故門靜脈高壓首先是由血流阻力增加引起的，一旦門靜脈高壓出現(xiàn)，門靜脈血流量增加是維持或加劇慢性門靜脈高壓的一個(gè)重要因素。血流阻力增加可發(fā)生于門靜脈和肝靜脈系統(tǒng)的任何部位，由于門靜脈及其屬支均缺乏瓣膜，無(wú)論肝內(nèi)、肝外門靜脈阻力增加均可使門靜脈系統(tǒng)壓力普遍升高，從而引起一系列血流動(dòng)力學(xué)改變和臨床表現(xiàn)。血流阻力與血液黏稠度和血管的長(zhǎng)度呈正比，與血管半徑的四次方呈反比。
根據(jù)上述病理生理學(xué)變化可見(jiàn)門靜脈高壓的形成有原發(fā)因素，即門靜脈系統(tǒng)的梗阻，是機(jī)械性的，使門靜脈阻力增加，血流量減少(后向血流學(xué)說(shuō));也有繼發(fā)因素即高血流動(dòng)力狀態(tài)，是功能性的，使內(nèi)臟動(dòng)脈血流增加，阻力減少(前向血流學(xué)說(shuō))。另外很多因素如神經(jīng)體液、血管活性物質(zhì)、藥物、組織結(jié)構(gòu)及功能變化等均影響門靜脈血流及其阻力?，F(xiàn)分別簡(jiǎn)述如下：
1.門靜脈高壓形成的結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)
(1)門靜脈阻力增加-后向血流學(xué)說(shuō)(backward flow theory)：1945年Whipple首先提出該學(xué)說(shuō)，認(rèn)為門靜脈高壓是門靜脈阻力增加和門靜脈血流輸出道阻塞引起門靜脈系統(tǒng)被動(dòng)充血，是本病形成的基本機(jī)制。這是由于門靜脈系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)所決定的，腹腔內(nèi)臟小靜脈與心臟之間任何部位血流阻力升高，均可導(dǎo)致阻塞部位以下的腸側(cè)靜脈壓力升高。阻力增加的因素可以是固定的不可逆的，也可以是功能性的，可逆轉(zhuǎn)的。其影響因素，根據(jù)其發(fā)生的解剖部位分為肝內(nèi)、肝外靜脈阻力增加，分述如下：
①肝內(nèi)微循環(huán)障礙：肝硬化時(shí)由于肝組織結(jié)構(gòu)的病理變化是導(dǎo)致肝內(nèi)循環(huán)障礙的基礎(chǔ)。肝臟微循環(huán)是指以竇狀隙為中心，包括流入竇狀隙的門靜脈、肝動(dòng)脈末梢支及其流出竇狀隙的肝靜脈末梢支。竇狀隙在肝內(nèi)是呈細(xì)網(wǎng)狀、分支眾多的毛細(xì)血管網(wǎng)，竇壁由內(nèi)皮細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞、貯脂細(xì)胞、陷窩細(xì)胞及少量網(wǎng)狀纖維、神經(jīng)纖維構(gòu)成。根據(jù)其肝循環(huán)障礙發(fā)生部位的不同又分為竇型、竇前型、竇后型3種，其中竇型即屬于肝臟微循環(huán)障礙。引起肝臟微循環(huán)障礙的主要原因：
A.竇狀隙縮?。浩渲饕蚴荄isse間隙膠原化、肝細(xì)胞及巨噬細(xì)胞體積增大、貯脂細(xì)胞脂肪蓄積、纖維組織增生、竇外腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及竇內(nèi)血栓形成等。由于竇狀隙血管管腔大而又無(wú)耐壓結(jié)構(gòu)，當(dāng)內(nèi)外壓力發(fā)生變化時(shí)即可引起管腔的被動(dòng)性擴(kuò)張或收縮，在各種肝病時(shí)，由于肝細(xì)胞炎癥腫脹、巨噬細(xì)胞增生、肥大，一方面壓迫竇壁，使竇狀隙縮小、變窄，由于血管阻力與其半徑的4次方成反比，竇狀隙的輕度狹窄，即可使其血流阻力明顯增加，加重肝內(nèi)微循環(huán)障礙。另一方面還由于竇狀隙變窄，其內(nèi)皮細(xì)胞上的微孔縮小，數(shù)量減少，使Disse間隙變窄，從而影響肝細(xì)胞自身的營(yíng)養(yǎng)攝取和排泄，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞功能損害，形成惡性循環(huán)。在酒精性肝病時(shí)，不僅肝細(xì)胞嚴(yán)重脂肪化，而且使Disse間隙淀粉樣蛋白沉著，使其膠原化和纖維蛋白淀積，也可使肝動(dòng)脈受損，血流阻力增加。肝細(xì)胞體積增大和Disse間隙膠原化是造成肝內(nèi)血管間隙縮小的主要原因，在慢性維生素A中毒患者的肝內(nèi)貯脂細(xì)胞蓄積也可使竇狀隙變窄，增加血流阻力。各種腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、增殖及各種原因引起的髓外造血，也可增加竇狀隙循環(huán)障礙。DIC時(shí)引起的竇狀隙內(nèi)血栓形成可以阻塞肝內(nèi)微循環(huán)，也是嚴(yán)重影響其門脈高壓的因素之一。
B.肝竇毛細(xì)血管化：這是由于上述肝內(nèi)微循環(huán)獨(dú)特而復(fù)雜的結(jié)構(gòu)所決定的。竇狀隙內(nèi)徑僅7～15μm，竇外無(wú)基底膜，竇壁由內(nèi)皮細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞、貯脂細(xì)胞、陷窩細(xì)胞及極少量網(wǎng)狀纖維、神經(jīng)纖維構(gòu)成。其內(nèi)皮細(xì)胞有許多微孔，直徑約0.1μm，血液內(nèi)僅溶質(zhì)和顆粒物質(zhì)可通過(guò)這些微孔進(jìn)入Disse間隙，而血細(xì)胞則不能通過(guò)。竇內(nèi)血液直接與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞接觸。各種原因造成的肝細(xì)胞損傷、炎癥、免疫反應(yīng)等引起膠原合成增加、纖維組織增生，內(nèi)皮細(xì)胞下基膜形成和內(nèi)皮細(xì)胞的去微孔化，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化，阻礙了血液與肝細(xì)胞的接觸，不僅影響了細(xì)胞內(nèi)外的物質(zhì)交換，而且妨礙了血細(xì)胞的通過(guò)，增加血流阻力，參與了門靜脈高壓的形成。
C.肝內(nèi)血流再分布：由于肝臟慢性炎癥及其他慢性損傷，在細(xì)胞因子和其他因素的長(zhǎng)期作用下，使肝細(xì)胞壞死和增生同時(shí)或先后發(fā)生，其原有的網(wǎng)狀支架塌陷、膠原化，纖維組織彌漫性增生，導(dǎo)致原有肝小葉結(jié)構(gòu)改變，形成假小葉。肝內(nèi)血管形態(tài)廣泛畸變，肝動(dòng)脈和門靜脈間的直接交通支開(kāi)放，形成門靜脈-肝靜脈、門靜脈-門靜脈、肝靜脈-肝靜脈以及肝動(dòng)脈-門靜脈等多種吻合，其中主要的是肝動(dòng)脈-肝靜脈和門靜脈-肝靜脈分流。另外，由于門靜脈高壓時(shí)門靜脈回流受阻，加之肝外自然的門體分流，肝臟的總血流量減少，身體為了維持肝總血流量不變，又使肝動(dòng)脈代償性增加，肝總血流量中肝動(dòng)脈與門靜脈血所占的比例隨病變的發(fā)展而變化，門靜脈血所占的比例越來(lái)越少，肝動(dòng)脈血所占比例越來(lái)越多。這種肝內(nèi)血流的再分布對(duì)門脈高壓產(chǎn)生的影響有：通過(guò)動(dòng)-靜脈吻合支，肝動(dòng)脈壓力可直接傳送至門靜脈、增加門靜脈壓力;減少竇間隙血流量，從而使肝細(xì)胞血液灌注量不足，加重肝細(xì)胞損害，增加竇間隙血流阻力，加劇門靜脈高壓。
D.肝內(nèi)竇后因素：除肝靜脈血栓形成或栓塞、布-卡氏綜合征等竇后型病因引起的肝外靜脈阻力增加的因素外，在有些肝硬化患者中肝內(nèi)竇后因素也參與了本病的發(fā)生，這是由于肝竇到肝小靜脈段間的靜脈血管周圍硬化、肝再生結(jié)節(jié)形成、纖維化、肝細(xì)胞炎癥、水腫等所致肝小靜脈流出道阻力增加甚或梗阻，在門靜脈高壓的形成中也可能部分參與其發(fā)病。
②肝外門靜脈系統(tǒng)循環(huán)障礙：血流阻力增加引起門靜脈血流阻力增加的因素中除上述肝內(nèi)微循環(huán)障礙外尚有肝外門靜脈系統(tǒng)病變引起。這些病變可能是引起門靜脈高壓的病因，也可能是門靜脈高壓造成的結(jié)果，但又反過(guò)來(lái)加劇了門靜脈高壓。
A.門靜脈系統(tǒng)血管收縮、血管壁增厚：這是由門靜脈系統(tǒng)血管所具有的獨(dú)特的電生理特性所決定的，它有自發(fā)性電活動(dòng)，產(chǎn)生節(jié)律性收縮，受神經(jīng)、體液等因素的影響。神經(jīng)因素中以交感神經(jīng)控制為主，副交感神經(jīng)作用較弱，其血管壁平滑肌細(xì)胞上又分布著腎上腺素能α受體。去甲腎上腺素、5-羥色胺和組胺等均能使門靜脈系血管產(chǎn)生強(qiáng)烈的收縮。其可能的機(jī)制是各種肝病引起肝內(nèi)微循環(huán)障礙、血流阻力增加的初期，門靜脈系統(tǒng)壓力升高，機(jī)體通過(guò)上述神經(jīng)、體液等因素的調(diào)節(jié)，反饋性增加肝外門靜脈血管收縮力，以使門靜脈血流通過(guò)肝內(nèi)微循環(huán)，減輕血流阻力，增加回流血量。隨著病變的進(jìn)一步發(fā)展，門靜脈系統(tǒng)血管長(zhǎng)期收縮，最終導(dǎo)致血管壁平滑肌細(xì)胞肥大，肌層增厚，以增強(qiáng)收縮力，終致門靜脈管壁增厚，纖維組織增生，血管順應(yīng)性下降，反過(guò)來(lái)又增加了門靜脈壓力，加劇了門靜脈高壓。因此，現(xiàn)在認(rèn)為貯脂細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞-成纖維細(xì)胞系統(tǒng)在肝纖維化的形成中具有十分重要的作用。
B.肝外門靜脈系統(tǒng)血栓形成：據(jù)Okuda等報(bào)道698例肝硬化患者發(fā)生門脈血栓形成4例，發(fā)生率僅為6‰。這些患者肝外門靜脈系統(tǒng)并無(wú)原發(fā)疾病，推測(cè)為繼發(fā)血栓形成?？赡艿脑?yàn)楦斡不瘯r(shí)門靜脈系統(tǒng)血流阻力增加，靜脈血流緩慢引起。血栓形成后又可加重門靜脈壓力升高。其他諸如新生兒臍炎、腹腔手術(shù)、感染、外傷等疾患均可引起門靜脈系統(tǒng)血栓形成，使門靜脈壓力升高。
C.側(cè)支循環(huán)的建立與開(kāi)放：門靜脈高壓時(shí)常有廣泛的門-體側(cè)支循環(huán)的建立與開(kāi)放，如食管靜脈叢、臍周靜脈叢、直腸靜脈叢、腹膜后靜脈叢等。長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)門體靜脈側(cè)支循環(huán)形成的機(jī)理及其形成后對(duì)門脈血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生的影響尚不十分清楚。這可能為門靜脈高壓形成的結(jié)果，能緩解其門靜脈壓力，是一種代償性反應(yīng)，但同時(shí)這些肝外門體自然分流的結(jié)果使門靜脈對(duì)肝臟的供血減少，大量血液不經(jīng)肝血竇與肝細(xì)胞進(jìn)行交換直接進(jìn)入體循環(huán)，使門靜脈血液中的肝營(yíng)養(yǎng)因子不能到達(dá)肝細(xì)胞，加重肝臟損害，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。
D.肝靜脈血流阻力增加：各種原因引起的慢性充血性心力衰竭、心肌病、縮窄性心包炎、Budd-Chiari綜合征等均可使肝靜脈回流受阻，肝小葉中心帶淤血、竇狀隙擴(kuò)張充血，血流淤滯。由于長(zhǎng)期肝淤血、缺氧、肝細(xì)胞代謝障礙，導(dǎo)致肝纖維化，引起門靜脈高壓，同時(shí)也由于竇后血流阻力增加，加重了門靜脈高壓。
(2)門靜脈血流量增加-前向血流學(xué)說(shuō)(forward flow theory)：1883年Banti首先描述了患者有脾大、貧血、血小板減少等癥狀后認(rèn)為門靜脈高壓是由于脾大、脾臟回血量增多的原因。以后，人們?cè)谂R床研究中逐漸發(fā)現(xiàn)在慢性門靜脈高壓時(shí)腸系膜循環(huán)處于高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)，表現(xiàn)為：脾動(dòng)脈增粗并出現(xiàn)震顫，脾靜脈血氧飽和度增高，脾動(dòng)脈至脾靜脈間的循環(huán)時(shí)間縮短，形成高動(dòng)力“主動(dòng)性”脾大;肝動(dòng)脈血流量增加達(dá)15%，肝內(nèi)動(dòng)脈-門靜脈交通支開(kāi)放;心臟擴(kuò)大、心排血量增加，舒張壓下降，脈壓擴(kuò)大，周圍循環(huán)阻力下降，呈現(xiàn)全身性高排低阻的高動(dòng)力狀態(tài);同時(shí)出現(xiàn)門靜脈增粗、淤血等門靜脈血流量增加現(xiàn)象。1983年Witte等提出了“前向血流學(xué)說(shuō)”。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為門靜脈高壓的始動(dòng)因子是門靜脈血管阻力增加，隨著門靜脈側(cè)支循環(huán)的形成，門靜脈壓力下降，門靜脈高壓得以緩解。隨之而來(lái)的腸系膜高動(dòng)力循環(huán)又增加了門靜脈血流量，后者決定了門靜脈高壓的持續(xù)存在。近年來(lái)在門靜脈高壓動(dòng)物模型中的研究發(fā)現(xiàn)門靜脈血流量可增加50%以上，脾血流量可達(dá)56%，且脾靜脈、門靜脈、腸系膜上靜脈直徑增寬，進(jìn)一步證明了門靜脈血流量增加是門靜脈高壓形成的重要因素。引起血管擴(kuò)張的確切機(jī)制目前尚未完全闡明，可能與循環(huán)血液中舒血管物質(zhì)增多、縮血管物質(zhì)相對(duì)減少以及血管對(duì)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低有關(guān)。舒血管物質(zhì)主要來(lái)源于內(nèi)臟經(jīng)肝臟代謝，在門靜脈高壓時(shí)它們可以通過(guò)門體側(cè)支循環(huán)繞過(guò)肝臟，免除肝臟的降解。廣泛血管擴(kuò)張可導(dǎo)致有效循環(huán)血容量減少，反射性刺激交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加、抗利尿激素分泌增多和鈉水潴留，從而維持門靜脈高壓。
Tisdale等于1959年發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有肝內(nèi)外門靜脈阻塞的脾臟動(dòng)-靜脈瘺患者也可發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓。在某些脾臟腫大不顯著的門靜脈高壓患者這些高血流動(dòng)力學(xué)改變又很少見(jiàn)到，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)人為造成的內(nèi)臟血管動(dòng)靜脈瘺也并不能產(chǎn)生持久的門靜脈壓力升高。均難以證明某一學(xué)說(shuō)在本病發(fā)病中的惟一機(jī)制。直到1985年Benoit等研究了實(shí)驗(yàn)性門靜脈狹窄大鼠門靜脈高壓模型的“前向性”和“后向性”學(xué)說(shuō)兩者對(duì)門脈高壓形成的相對(duì)作用，證明了在本病形成中，兩種機(jī)制均發(fā)揮作用。認(rèn)為“后向機(jī)制”為始動(dòng)因素，占60%，在門脈高壓的初期僅有門靜脈阻力增加，而后隨著門靜脈高壓的持續(xù)，而門靜脈血流量的增加起重要作用，占40%。
2.影響門靜脈高壓的神經(jīng)、體液及代謝因素　正常肝臟和門靜脈系統(tǒng)血流量受一系列神經(jīng)、體液和代謝因素的共同影響，使肝臟和門靜脈系統(tǒng)阻力、壓力和血流量保持相對(duì)穩(wěn)定，各種肝病引起的肝硬化，由于這些因素的調(diào)節(jié)紊亂而促使門靜脈高壓的形成。
(1)神經(jīng)因素：在正常情況下，肝臟血流受交感和副交感神經(jīng)的支配，前者作用較強(qiáng)，后者作用較弱，尤其是門脈血管，主要受交感神經(jīng)支配。肝硬化時(shí)，病人常有自主神經(jīng)功能失調(diào)，副交感神經(jīng)功能受損較輕，在血流動(dòng)力學(xué)紊亂中僅起輕微作用，而交感神經(jīng)功能受損可能發(fā)揮重要作用。門靜脈高壓動(dòng)物常表現(xiàn)出異常加壓反應(yīng)。血管對(duì)去甲腎上腺素的敏感性下降，在門靜脈高壓大鼠，要達(dá)到正常對(duì)照動(dòng)物相同的腸血管阻力，則要大大增加去甲腎上腺素的克分子濃度。用ED50表示，即腸動(dòng)脈血管阻力達(dá)到最大阻力的50%時(shí)所需去甲腎上腺素的劑量。實(shí)驗(yàn)證明門靜脈高壓組去甲腎上腺素的ED50(704.3nm±186.1nm)顯著高于對(duì)照組(271.4nm±48.1nm)。因此，肝硬化患者自主神經(jīng)功能失調(diào)，尤其是全身血管對(duì)去甲腎上腺素的敏感性下降，在維持病人全身血管擴(kuò)張和高動(dòng)力狀態(tài)中可能起部分作用。Benoit等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中切斷迷走神經(jīng)對(duì)動(dòng)脈壓、腸道血流量和血管阻力沒(méi)有明顯影響，也說(shuō)明副交感神經(jīng)僅起輕微作用，交感神經(jīng)功能受損可能發(fā)揮著重要作用。
(2)體液因素：肝臟病損必然引起肝細(xì)胞功能不全，代謝紊亂，特別是對(duì)血管活性物質(zhì)滅活減少，并可通過(guò)異常吻合的血管直接進(jìn)入全身循環(huán)，造成血流動(dòng)力學(xué)紊亂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，門靜脈狹窄的鼠，即時(shí)效果為門靜脈壓力升高和內(nèi)臟充血。
這種門靜脈壓力在升高的同時(shí)可出現(xiàn)內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)，其原因?yàn)檠貉h(huán)中血管擴(kuò)張物質(zhì)的含量升高和內(nèi)臟血管床對(duì)內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)的敏感性降低。大量實(shí)驗(yàn)及臨床資料表明，不同原因的肝損傷時(shí)期所引起的不同的遞質(zhì)代謝異常，可影響門靜脈的血流動(dòng)力學(xué)，致門靜脈壓力升高。目前認(rèn)為，通過(guò)增加門靜脈血流量而參與門靜脈高壓形成的遞質(zhì)，如去甲腎上腺素、一氧化氮、內(nèi)皮素、高血糖素、前列環(huán)素、緩激肽、血管活性腸肽、5-羥色胺、腺苷、膽酸、促胃液素、乙酰膽堿和醛固酮等均可影響肝臟微循環(huán)，使門靜脈壓力不同程度增高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用正常動(dòng)物血交叉灌流對(duì)腸道血流量和壓力并無(wú)影響。而用門脈高壓動(dòng)物血交叉灌流，則可使接受灌流動(dòng)物腸血流量顯著增加，血管阻力下降。結(jié)果提示，體液因子可能是維持門靜脈高壓持續(xù)存在的主要因素。目前認(rèn)為，通過(guò)增加Qpv而參與門靜脈高壓形成的體液因子主要是胰高糖素和前列環(huán)素，其次是血管活性腸肽和胃泌素，組胺可能也起部分作用。
①胰高血糖素：許多研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者不僅伴有胰高血糖素血癥，并與肝硬化程度具有相關(guān)性。胰高血糖素的分泌主要受交感神經(jīng)活性、葡萄糖及氨基酸代謝的影響。肝硬化患者對(duì)胰高血糖素的代謝清除率多在正常范圍，但卻有顯著交感神經(jīng)張力亢進(jìn)以及葡萄糖和氨基酸代謝失常。加之病變肝臟對(duì)胰高血糖素的敏感性下降，負(fù)反饋機(jī)制失調(diào)，導(dǎo)致胰高血糖素分泌增多。這可能是肝硬化病人胰高血糖素血癥的主要原因。胰高血糖素對(duì)門靜脈之外的血管幾乎都是降低血管阻力，增加血流量。動(dòng)脈內(nèi)灌注胰高血糖素可顯著增加肝臟和腸道血流量，降低其阻力。胰高血糖素還可抑制肝動(dòng)脈對(duì)肝臟神經(jīng)刺激的反應(yīng)，降低全身血管對(duì)去甲腎上腺素的敏感性;可以拮抗去甲腎上腺素、血管緊張素、血管加壓素和5-羥色胺對(duì)肝動(dòng)脈的收縮作用，可以選擇性松弛其毛細(xì)血管前括約肌，降低血管阻力;但門靜脈內(nèi)灌注胰高血糖素可以增加Rpv和Ppv，說(shuō)明有收縮門靜脈的作用，使門靜脈壓力升高，能擴(kuò)張肝臟和胃腸道血管，是肝硬化時(shí)全身高動(dòng)力狀態(tài)和門靜脈高壓形成的重要原因之一。也有作者發(fā)現(xiàn)，雖然有胰高血糖素血癥，但與高動(dòng)力循環(huán)無(wú)相關(guān)性。在給肝硬化病人灌注胰高血糖素的研究中也發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素只能使肝功能child A級(jí)的患者選擇性增加內(nèi)臟血流量，而對(duì)B、C級(jí)患者沒(méi)有影響。因而胰高血糖素在門脈高壓的形成和持續(xù)中的地位和作用仍需深入研究。
②前列環(huán)素：Obberti等在門靜脈狹窄及肝硬化引起的兩種門靜脈高壓動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)注射前列環(huán)素后其動(dòng)脈壓力及心率的改變一致，均引起心率增快、動(dòng)脈壓下降，但前列環(huán)素僅能顯著增加門脈狹窄鼠的心臟指數(shù)和降低系統(tǒng)血管阻力，對(duì)肝硬化鼠沒(méi)有影響，且對(duì)門靜脈狹窄鼠的效應(yīng)是短暫的?？梢?jiàn)前列環(huán)素在門靜脈高壓鼠和正常鼠對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響有所不同，在門靜脈高壓的血液循環(huán)改變中起重要作用。Hamilton等也發(fā)現(xiàn)部分門靜脈結(jié)扎后門靜脈壁PGI2活性持續(xù)升高，且與Ppv呈顯著正相關(guān)(r=0.76，P<0.01)。Wernze等進(jìn)一步證實(shí)，肝硬化病人血漿PGI2水平順序依次為門靜脈、肝靜脈、肝動(dòng)脈，門靜脈較肝動(dòng)脈高35倍。肝硬化門脈高壓時(shí)PGI2產(chǎn)生增多的原理亦不清楚。研究表明，CCI4肝損傷時(shí)PGI4生成增多;內(nèi)毒素血癥可以促進(jìn)肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞對(duì)花生四烯酸的利用，促進(jìn)前列腺素的生成。雌性激素可以促進(jìn)血管平滑肌顯著增加PGI2的合成(尤其是內(nèi)膜肌細(xì)胞);此外，PGI2的生成還與血液中血管緊張素Ⅱ水平密切相關(guān)。后者可以顯著促進(jìn)前者生成，而在肝硬化時(shí)，病人常有明顯肝細(xì)胞損害、內(nèi)毒素血癥、雌激素和血管緊張素Ⅱ水平的顯著升高。這些均是門脈和肝臟PGI2生成增多的重要原因。PGI2是門脈高壓及正常動(dòng)物內(nèi)臟血管反應(yīng)性的調(diào)節(jié)劑之一。肝硬化門脈高壓時(shí)，PGI2通過(guò)降低內(nèi)臟血管對(duì)去甲腎上腺素的反應(yīng)，而增加血流量，降低血管阻力。需要特別指出的是，肝硬化門靜脈高壓時(shí)存在一系列花生四烯酸，尤其是環(huán)甲氧酶代謝產(chǎn)物的異常，除PGI2外，PGE2、PGFla和TXA2也有明顯變化。PGI2可顯著增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肝血流量，升高Ppv。有人還發(fā)現(xiàn)TXA2與門脈高壓病人HVPG呈正相關(guān)。
③血管活性腸肽(VIP)：VIP是一種血管擴(kuò)張劑，對(duì)心血管、呼吸、消化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有重要作用，能使肝臟和胃腸道血管舒張。在肝細(xì)胞膜上有高親和力的VIP受體，肝硬化時(shí)血漿VIP水平顯著升高，肝硬化大鼠胃腸道組織中VIP含量顯著高于對(duì)照組?？赡苁歉斡不瘯r(shí)全身高動(dòng)力狀態(tài)和門脈高壓形成的重要原因之一。肝硬化時(shí)VIP升高的可能機(jī)制為：肝功能受損，肝臟對(duì)VIP滅活能力下降;門-體分流、動(dòng)靜脈短路開(kāi)放使得部分血中VIP未經(jīng)過(guò)肝臟降解。
④胃泌素：肝硬化患者常伴有高胃泌素血癥。胃泌素增高可能與腎臟排泄障礙有關(guān)，有人發(fā)現(xiàn)肝硬化合并肝腎綜合征時(shí)，病人24h尿中胃泌素排量顯著低于無(wú)肝腎綜合征者，血清胃泌素要高于不伴有肝腎綜合征的肝硬化患者;另外，肝臟對(duì)胃泌素滅活功能的降低也可能是導(dǎo)致胃泌素增高的重要原因，因?yàn)?0%以上的胃泌素是從肝臟中滅活的。胃泌素也是一種血管擴(kuò)張劑。動(dòng)脈內(nèi)灌注可以產(chǎn)生劑量依賴的肝血管擴(kuò)張，降低血管阻力，增加血流量。但也有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化病人血清胃泌素濃度與門脈血流動(dòng)力學(xué)多項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。
⑤一氧化氮(Nitric Oxide，NO)：NO被認(rèn)為是門靜脈高壓時(shí)的一種內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)因子，由L-精氨酸通過(guò)NO合酶(nitric oxidesynthase，NOS)產(chǎn)生，NOS有兩種形式，內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元內(nèi)存在的結(jié)構(gòu)型NOS，而誘導(dǎo)型NOS存在于多種細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)誘導(dǎo)型NOS作用產(chǎn)生NO的量相對(duì)較高，其作用不受鈣離子調(diào)節(jié)，但合成過(guò)程受酶水平的影響，結(jié)構(gòu)型NOS受細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度調(diào)節(jié)且產(chǎn)生的NO的量較少，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有人用NO抑制藥可改善高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。NO由多種組織、細(xì)胞合成(包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、血小板及一些腫瘤細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng))。NO通過(guò)促進(jìn)GTP生成cGMP，cGMP刺激依賴cGMP的蛋白激酶活化，活化的蛋白激酶通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸二酯酶和離子通道發(fā)揮其血管舒張、抑制血小板聚集和黏附、介導(dǎo)細(xì)胞毒性、神經(jīng)遞質(zhì)作用等生物學(xué)效應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)表明，肝硬化鼠胸主動(dòng)脈壁中cGMP含量顯著高于正常鼠，并與動(dòng)脈壓和周圍血管阻力呈負(fù)相關(guān)，應(yīng)用NO合酶抑制藥(L-NAME)可顯著減少肝硬化鼠胸主動(dòng)脈壁中cGMP含量，并逆轉(zhuǎn)肝硬化鼠高動(dòng)力循環(huán)，證明了NO含量增加在肝硬化動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。此外，一組對(duì)肝硬化鼠的在體及離體實(shí)驗(yàn)表明，NO合成增加降低了肝硬化門靜脈高壓血管對(duì)血管收縮劑的反應(yīng)性。以上結(jié)果都進(jìn)一步支持NO在肝硬化高動(dòng)力循環(huán)中作用的結(jié)論。肝硬化時(shí)，門靜脈血流速度增加，血液黏度降低，血流切變力增加，進(jìn)一步刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和PG，也是門靜脈高壓形成的機(jī)制之一。
⑥內(nèi)皮素(Endotheliolysin，ET)：是含21個(gè)氨基酸殘基的多肽，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，但目前已發(fā)現(xiàn)非內(nèi)皮細(xì)胞也能合成內(nèi)皮素。內(nèi)皮素具有強(qiáng)烈而持久的縮血管作用，此外還能促進(jìn)肝細(xì)胞糖原分解，作用于肝臟血竇貯脂細(xì)胞使之收縮并影響肝血竇的血流。肝硬化中ET的釋放有兩種機(jī)制，其一為調(diào)節(jié)機(jī)制，另一為補(bǔ)充機(jī)制。一般認(rèn)為內(nèi)皮素主要在肝臟降解，腎臟也參與內(nèi)皮素的清除。門靜脈高壓時(shí)周圍血管擴(kuò)張，可使血管內(nèi)皮細(xì)胞ET合成代償性增加;腎素、血管緊張素、抗利尿激素增加刺激ET合成、釋放;肝功能衰竭減少ET清除，用ET受體阻滯劑可降低門靜脈壓力。內(nèi)皮素廣泛地分布在肝臟和門靜脈系統(tǒng)。內(nèi)皮素既能增加門靜脈壓力，又能明顯地加重肝細(xì)胞缺血缺氧。Gandni等將內(nèi)皮素灌流肝臟后發(fā)現(xiàn)門靜脈壓力持續(xù)升高，肝糖原分解增加，肝臟缺血缺氧，肝細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇的代謝增加，因此，內(nèi)皮素在肝硬化及門靜脈高壓形成發(fā)展中也有重要作用。
⑦5-羥色胺：許多臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)5-羥色胺受體抑制劑可以降低門靜脈高壓動(dòng)物和人的門靜脈壓力，門靜脈高壓鼠腸系膜靜脈對(duì)5-羥色胺的反應(yīng)性強(qiáng)。Beaudry等測(cè)量了肝硬化患者全血及血漿中的5-羥色胺，發(fā)現(xiàn)外周靜脈全血5-羥色胺顯著低于對(duì)照組，肝硬化患者血清中非結(jié)合5-羥色胺水平在Child A級(jí)患者顯著增高，但與門靜脈壓力無(wú)明顯關(guān)系，認(rèn)為5-羥色胺與門靜脈壓力的形成無(wú)關(guān)。但5-羥色胺受體拮抗劑的抗門靜脈壓力作用無(wú)法否定。
⑧一氧化碳(carbon monoxide，CO)：CO是血紅素經(jīng)血紅素氧化酶(HO)作用后的副產(chǎn)品，抑制CO的產(chǎn)生，可以使門脈血管阻力增加。CO通過(guò)抑制cGMP產(chǎn)生從而抵消NO的舒張效應(yīng)，對(duì)門靜脈高壓的形成起促進(jìn)作用。
⑨其他：如腫瘤壞死因子、白介素-6、白介素-8、血漿降鈣素基因相關(guān)肽等均被證實(shí)可調(diào)節(jié)門靜脈血流。
以上這些與門靜脈高壓相關(guān)的血管活性物質(zhì)，其作用部位可以是肝臟的竇前、肝竇或竇后水平。例如，組胺和去甲腎上腺素通過(guò)肝臟阻力增高而發(fā)生門靜脈壓力升高，前者在壓力升高時(shí)引起肝竇擴(kuò)張，屬竇后性阻力增高，后者通過(guò)肝竇前、竇旁或竇后收縮致門靜脈壓力升高。而多巴胺與高血糖素可使門靜脈血流量增加，阻力下降，通過(guò)高動(dòng)力的作用引起門靜脈壓力增高。研究表明，高血糖素和一氧化氮作為內(nèi)臟血管擴(kuò)張劑在門靜脈高壓高動(dòng)力循環(huán)中的作用越來(lái)越受到重視。
(3)代謝因素：肝臟具有復(fù)雜的代謝功能。肝硬化時(shí)肝臟對(duì)內(nèi)毒素的清除、酒精的降解、膽酸的排泄功能均有障礙，使內(nèi)毒素、酒精和膽酸對(duì)全身和門脈血流動(dòng)力學(xué)造成一系列影響。此外，γ-氨基丁酸也發(fā)揮一定的作用。
①內(nèi)毒素：肝硬化時(shí)由于：
A.腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及菌群失調(diào)使得腸道產(chǎn)生的內(nèi)毒素增加。
B.內(nèi)毒素在腸道由黏膜上皮吸收，經(jīng)腸系膜靜脈進(jìn)入門靜脈循環(huán)，產(chǎn)生門靜脈性內(nèi)毒素血癥;肝硬化患者門靜脈性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率明顯高于非肝病者;證明內(nèi)毒素可經(jīng)腸系膜靜脈吸收后進(jìn)入腹腔內(nèi)淋巴管而至胸導(dǎo)管引流入血。
C.肝臟清除內(nèi)毒素減少等原因而伴有內(nèi)毒素血癥。
內(nèi)毒素對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響是比較廣泛的。在肝硬化病人由于長(zhǎng)期的內(nèi)毒素血癥的存在及其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，可使原已增高的門靜脈高壓更加惡化。給肝硬化大鼠注射脂多糖后表現(xiàn)心率增快，總外周阻力增加，心臟指數(shù)減少，肌肉、皮膚、腎臟血液灌注減少。在肝硬化動(dòng)物模型中對(duì)兒茶酚胺的活化是減弱的，門靜脈壓力的增加是由于門靜脈緊張度增加、肝外血管阻力增加。動(dòng)物注射內(nèi)毒素后可見(jiàn)胃腸道靜脈充血，這是由于門靜脈壓力增高所致。血小板激活因子在內(nèi)毒素引起的血流動(dòng)力學(xué)改變中起重要作用，它是內(nèi)毒素對(duì)血流動(dòng)力學(xué)作用的介導(dǎo)物。內(nèi)毒素可使肝微靜脈和小靜脈收縮，肝靜脈嵌頓壓增加，引起竇后性門靜脈高壓。應(yīng)用抗血小板激活因子拮抗劑可以預(yù)防內(nèi)毒素所致的血流動(dòng)力學(xué)改變。肝硬化患者門靜脈內(nèi)內(nèi)毒素水平顯著高于外周血;在實(shí)驗(yàn)猴，內(nèi)毒素可以引起腸系膜血管擴(kuò)張;敗血癥休克的早期亦常伴有高動(dòng)力狀態(tài)，因而有人認(rèn)為內(nèi)毒素血癥可能與肝硬化的高動(dòng)力循環(huán)有關(guān)。但Menta等的研究證實(shí)，門脈結(jié)扎鼠口服新霉素之后，腸道菌叢顯著減少，消除了動(dòng)物的內(nèi)毒素血癥，但內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)無(wú)變化;反復(fù)腹腔內(nèi)注射小劑量?jī)?nèi)毒素誘發(fā)內(nèi)毒素耐受狀態(tài)，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)動(dòng)物高動(dòng)力狀態(tài)的改善。門靜脈高壓時(shí)，由于門體側(cè)支循環(huán)的廣泛形成對(duì)TNF-α和內(nèi)毒素的滅活降低，而內(nèi)毒素又是刺激TNF-α作用的最強(qiáng)物質(zhì)，TNF-α通過(guò)左旋精氨酸/一氧化氮通路及其他途徑調(diào)節(jié)心排血量、降低血管床對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，引起以高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)為特征的門靜脈高壓血流動(dòng)力學(xué)紊亂。
②酒精：酒精可以引起肝硬化門脈高壓，即使在肝炎后肝硬化，酒精也常是重要的促發(fā)因素。酒精可以引起明顯皮膚黏膜血管擴(kuò)張;在大鼠攝入酒精可使Qpv增加40%～60%。這可能有助于防止酒精所致的低氧性肝損害。在正常大鼠，酒精對(duì)門脈血流量的作用可以被氯胺酮、硫噴妥鈉和芬太尼完全抑制，但不受腺苷受體阻斷劑8-苯硫茶堿(8-phenyl-theophylline)的影響。在門脈高壓大鼠，攝入酒精不僅可顯著增加Qpv同時(shí)也增加肝動(dòng)脈血流量，這種肝血流量的增加可被8-苯硫茶堿抑制。因而酒精的這種增加肝血流量的作用，可能是由腺苷受體介導(dǎo)的。但在正常人和肝硬化患者靜脈內(nèi)輸入酒精則未觀察到這種作用。
③膽酸：肝硬化時(shí)由于肝功能減退和(或)門體分流而伴有膽酸血癥。阻塞性黃疸時(shí)常伴有全身高動(dòng)力狀態(tài)。將膽酸置入腸腔，可使其血流量增加100%。動(dòng)脈內(nèi)灌注膽酸可產(chǎn)生劑量依賴的腸血流量增加。膽酸可以抑制去甲腎上腺素引起的血管收縮。因此，門靜脈高壓時(shí)高膽酸血癥有可能參與全身和內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)。最近Genecin等給門脈高壓鼠鼻飼考來(lái)烯胺(消膽胺)，使其血清膽酸降至對(duì)照水平。但沒(méi)有產(chǎn)生明顯的全身和門脈血流動(dòng)力學(xué)作用。
(4)門靜脈高壓形成的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)：
①肝細(xì)胞：肝細(xì)胞的數(shù)量和體積占肝實(shí)質(zhì)的70%～80%，現(xiàn)已證實(shí)肝細(xì)胞能合成至少Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型膠原，肝細(xì)胞功能受損對(duì)多種血管活性物質(zhì)的滅活降低，且肝細(xì)胞還可以通過(guò)分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子及NOS調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生從而調(diào)節(jié)血管舒縮，在門靜脈高壓的形成中發(fā)揮一定的作用。
②貯脂細(xì)胞：貯脂細(xì)胞位于Disse間隙內(nèi)，在肝細(xì)胞損傷時(shí)能合成除Ⅴ型膠原外的幾乎所有的細(xì)胞外基質(zhì)成分。在慢性肝損傷時(shí)貯脂細(xì)胞持續(xù)增殖，細(xì)胞數(shù)量大增，顯著的表型變化使之轉(zhuǎn)變成肌纖維母細(xì)胞，對(duì)肝硬化的形成起主要作用。貯脂細(xì)胞的形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)特征類似其他器官中調(diào)節(jié)局部血流的細(xì)胞，對(duì)血栓素、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素Ⅰ等血管收縮物質(zhì)起反應(yīng)。在某些物質(zhì)的作用下，貯脂細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，細(xì)胞收縮，調(diào)節(jié)肝血流，影響肝臟微循環(huán)。
③Kupffer細(xì)胞：肝臟微循環(huán)血管對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)與Kupffer細(xì)胞的數(shù)量和激活程度直接相關(guān)，Kupffer細(xì)胞功能越強(qiáng)，肝微循環(huán)障礙越明顯。Kupffer細(xì)胞還可釋放各種血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)肝竇血流量。慢性肝病時(shí)肝臟Kupffer細(xì)胞防御功能減退，導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素水平增加，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Kupffer細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)型NOS、產(chǎn)生NO，擴(kuò)張血管。
④肝星狀細(xì)胞(HSC)：最近人們發(fā)現(xiàn)肝竇周圍.HSC可以調(diào)節(jié)肝竇血流，并影響肝血流阻力調(diào)節(jié)血流，NSC對(duì)肝竇血流的影響可由血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑調(diào)整。肝臟損傷特別是肝硬化總伴隨有HSC的活化及收縮，后者與肝硬化的病程成正相關(guān)。作用于HSC的物質(zhì)包括P物質(zhì)、血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、血栓素等，但內(nèi)皮素(ET-1)的作用最明顯。
⑤內(nèi)皮細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞是肝竇壁的主要細(xì)胞，占肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的44%。內(nèi)皮細(xì)胞不僅是肝竇壁管道的構(gòu)成成分，而且還參與了肝臟乃至全身的血流動(dòng)力學(xué)及代謝過(guò)程。在病理情況下，內(nèi)皮細(xì)胞因缺血、缺氧及病毒感染受損或間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)沉積壓迫時(shí)，可出現(xiàn)腫脹，甚至壞死，使肝竇變窄，致肝細(xì)胞血流供應(yīng)減少，從而誘發(fā)或加重肝細(xì)胞損傷。受損或腫脹的內(nèi)皮細(xì)胞容易被淋巴細(xì)胞、血小板或肝巨噬細(xì)胞黏附，并釋放各種蛋白分子，加重肝臟微循環(huán)障礙或激活貯脂細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)成分等物質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞本身可分泌少量細(xì)胞外基質(zhì)成分，對(duì)正常狀態(tài)下窗孔結(jié)構(gòu)的維持很重要，但在肝纖維化時(shí)更多地還是通過(guò)激活貯脂細(xì)胞和分泌蛋白分子而間接地起作用。也可能是肝竇毛細(xì)血管化的基礎(chǔ)。
⑥陷窩細(xì)胞：是肝臟中具有自然殺傷活性的大顆粒淋巴細(xì)胞，其表現(xiàn)特征是細(xì)胞的顯著極性現(xiàn)象，具移動(dòng)活性細(xì)胞特性，有透明質(zhì)原生莢膜(hyaloplasmec protopods)，表面有微絨毛或偽足貫穿內(nèi)皮細(xì)胞襯里部位，以細(xì)長(zhǎng)的絲狀偽足突起與內(nèi)皮細(xì)胞接觸。低密度陷窩細(xì)胞能識(shí)別和殺傷腫瘤或防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力;具有抗病毒作用;在小鼠作部分肝葉切除模型的早期，發(fā)現(xiàn)有陷窩細(xì)胞增多，推測(cè)它可能參與肝細(xì)胞損傷后的修復(fù)再生調(diào)節(jié)過(guò)程;陷窩細(xì)胞尚能影響巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖分裂，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
陷窩細(xì)胞在肝纖維化形成中的作用不甚清楚。在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎，或用細(xì)菌或酵母菌的細(xì)胞壁等致炎性介質(zhì)反復(fù)注射引起大鼠急性或慢性炎癥模型中和靜脈注射白細(xì)胞介素2等，均可觀察到肝臟陷窩細(xì)胞顯著增多，但在原發(fā)性膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎中，陷窩細(xì)胞的數(shù)量則減少。可見(jiàn)陷窩細(xì)胞最多是通過(guò)間接作用而影響肝纖維化的形成。
3.門靜脈高壓的病理生理　肝臟是雙重供血：即肝動(dòng)脈和門靜脈。肝臟的總血流量占心排血量的1/4左右，其中大部分來(lái)自門靜脈(占75%)，另由肝動(dòng)脈供血(占25%)。門靜脈系統(tǒng)血流的調(diào)節(jié)主要發(fā)生在內(nèi)臟毛細(xì)血管前、肝血竇前兩個(gè)部位，前者決定門靜脈的血流量，后者決定了門靜脈血流在肝內(nèi)受到的阻力。門靜脈壓力取決于門靜脈的血流量和阻力以及下腔靜脈的壓力。用公式表示為：門靜脈壓力(PPV)=門靜脈血流量(Qpv)×門靜脈血流阻力(Rpv) 下腔靜脈壓(IVCP)。
肝動(dòng)脈血在肝血竇內(nèi)與門靜脈血混合。肝動(dòng)脈血在進(jìn)入肝血竇前經(jīng)過(guò)多次分支形成毛細(xì)血管，因此對(duì)動(dòng)脈血起了大幅度降壓作用，終末門小靜脈和終末肝小動(dòng)脈均有平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)進(jìn)入肝血竇的血流量及其阻力。肝血竇壁的Kupffer細(xì)胞和其出口處的內(nèi)皮細(xì)胞可脹縮以改變其突出于腔內(nèi)的程度，調(diào)節(jié)流出到肝靜脈血液的流量和阻力。毛細(xì)血管進(jìn)入肝血竇后突然變寬。肝血竇輪流開(kāi)放，平時(shí)只有1/5的肝血竇有血流通過(guò)，肝總血流量增加時(shí)，更多的肝血竇開(kāi)放，以容納更多的血液，起緩沖作用，減少門靜脈壓力變化。以上這些因素均使血液進(jìn)入肝血竇后流速變慢，壓力降低，使肝血竇維持在低壓低灌注狀態(tài)。肝血竇內(nèi)血流緩慢有利于肝細(xì)胞與血液間充分的物質(zhì)交換。
(1)門靜脈血液回流受阻后門靜脈壓力升高，身體即做出以下的反應(yīng)：
①門體交通支開(kāi)放：門靜脈與體靜脈系統(tǒng)在胃食管交界處，直腸肛門交界處，臍周，腹膜后等處都存在著交通支。這些交通支平日關(guān)閉，門靜脈壓力增高時(shí)這些交通支開(kāi)放，這是一種代償性反應(yīng)使門靜脈的部分血液得以通過(guò)交通支回流至體靜脈。這些肝外門體靜脈自然分流的結(jié)果使門靜脈對(duì)肝臟的供血減少，大量血液不經(jīng)肝竇與肝細(xì)胞進(jìn)行交換直接流入體循環(huán)。正常門靜脈血液中含有來(lái)自胰腺的、與維持肝細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和促使肝細(xì)胞再生有密切關(guān)系的肝營(yíng)養(yǎng)因子(可能是胰島素和胰高糖素)。門-體自然分流的結(jié)果使門靜脈血液中的肝營(yíng)養(yǎng)因子不能到達(dá)肝細(xì)胞，以及其他一些物質(zhì)未經(jīng)肝臟滅活或解毒即逸入體循環(huán)。
②肝動(dòng)脈血流增加：門靜脈高壓時(shí)門靜脈回流受阻，又有肝外自然的門體分流，肝臟的總血流量減少，身體為了維持肝總血流量不變，使肝動(dòng)脈血流量代償性增加。肝總血流量中肝動(dòng)脈與門靜脈血所占的比例隨病變的發(fā)展而改變，門靜脈血所占的比例越來(lái)越下降，肝動(dòng)脈血所占比例越來(lái)越上升。
③動(dòng)靜脈短路開(kāi)放和高血流動(dòng)力改變：正常情況下，血液中有一些對(duì)血管動(dòng)力(血流量和阻力)有改變作用的液遞物質(zhì)都要經(jīng)過(guò)肝臟滅活，肝硬化引起門靜脈高壓時(shí)，肝外有自然門體分流，肝臟功能又有損害，肝內(nèi)酶系統(tǒng)發(fā)生障礙，液遞物質(zhì)的代謝發(fā)生紊亂，大量這種液遞物質(zhì)未經(jīng)滅活即進(jìn)入體循環(huán)，使血液中的濃度增高。這些液遞物質(zhì)對(duì)肝內(nèi)外血管系統(tǒng)不同部位的血管床和括約肌有不同的作用。有的作用于竇后，增加肝靜脈的阻力;有的作用于竇前，增加門靜脈的阻力;有的增加心排出量，減少周圍血管的阻力，增加體循環(huán)和內(nèi)臟動(dòng)脈的血流量，并使內(nèi)臟(胃、脾)的動(dòng)靜脈短路開(kāi)放，全身處于高排低阻的高血流動(dòng)力狀態(tài)，其結(jié)果使門靜脈的血流增加。這些液遞物質(zhì)均能使門靜脈的壓力進(jìn)一步升高。門靜脈高壓病人高血流動(dòng)力學(xué)的表現(xiàn)有：脾動(dòng)脈增粗并出現(xiàn)震顫，脾血氧飽和度增高，脾動(dòng)脈至脾靜脈的循環(huán)時(shí)間縮短等。此外正常人匯管區(qū)的小葉間靜脈之間靜脈短路，處于關(guān)閉狀態(tài)，門靜脈高壓時(shí)可以開(kāi)放，大量肝動(dòng)脈血通過(guò)短路流至肝內(nèi)門靜脈分支，并離肝逆流而出，使門靜脈壓力更加升高，門靜脈主干從輸入血管變?yōu)檩敵鲅堋?br /> (2)由于上述病理生理變化，導(dǎo)致了門靜脈高壓以下3個(gè)方面的病理變化：
①脾大、脾功能亢進(jìn)：由于門靜脈系無(wú)靜脈瓣，壓力增高的血流返回導(dǎo)致脾臟充血性腫大。長(zhǎng)期脾竇充血，繼而引起脾內(nèi)纖維組織增生和脾髓細(xì)胞增生，引起脾臟破壞血細(xì)胞增加，使白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞數(shù)量減少，尤其以前二者下降明顯。
②側(cè)支循環(huán)的建立：肝內(nèi)門靜脈血流受阻，門靜脈壓力增高，其門靜脈各屬支增粗，最終在許多部位與體循環(huán)之間建立側(cè)支循環(huán)，這些側(cè)支逐漸擴(kuò)張，最后發(fā)生靜脈曲張。按解剖部位重要的有4處：
A.食管靜脈叢的曲張：可引起食管下段和胃底黏膜下層發(fā)生靜脈曲張，隨著門靜脈壓的升高，遇有粗糙食物或胃液反流腐蝕食管黏膜或在惡心、嘔吐、咳嗽等腹內(nèi)壓突然升高時(shí)，均可導(dǎo)致曲張靜脈突然破裂，發(fā)生急性大出血。
B.直腸上、下靜脈叢的曲張，可引起繼發(fā)性痔出血。
C.臍旁靜脈與腹壁上、下深靜脈吻合支的擴(kuò)張，可引起腹壁靜脈曲張，及臍旁呈靜脈球樣擴(kuò)張，即“水母頭”狀。
D.腹膜后小血管也出現(xiàn)明顯充血擴(kuò)張。即曾楚茲(Retzius)靜脈叢擴(kuò)張。
③腹水：為肝硬化進(jìn)一步加重，肝功能減退時(shí)的表現(xiàn)。門靜脈壓力升高時(shí)出現(xiàn)腹水的原因有：
A.門靜脈壓力升高，使門靜脈系毛細(xì)血管床的濾過(guò)壓增高，門脈系血液漏出增加。
B.肝硬化時(shí)，肝功能受損導(dǎo)致合成白蛋白減少，導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，液體外滲。
C.肝內(nèi)淋巴管網(wǎng)的壓力增高，促使大量淋巴液漏入腹腔。
D.肝功能受損，腎上腺皮質(zhì)的醛固酮和垂體后葉抗利尿激素在肝內(nèi)滅活減低，影響腎小管對(duì)鈉和水的再吸收，引起水鈉的潴留。
4.門靜脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)改變　正常肝臟是由肝動(dòng)脈、肝靜脈雙重供血。其中門靜脈供血量約占絕大部分，而肝動(dòng)脈僅占少量。由于門靜脈血較一般靜脈血有較高的含氧量，肝臟的供氧來(lái)自肝動(dòng)脈及門靜脈各占1/2。正常人的肝血流量在1500ml/min左右，占心臟排出量的25%～40%，其中門靜脈血流量平均為1100ml/min。門靜脈血流在肝臟血液供給方面占有十分重要的作用。門靜脈血流主要來(lái)源于腸系膜上靜脈和脾靜脈血流。正常情況下腸系膜上靜脈占整個(gè)門脈流量的2/3，而脾靜脈占1/3。門靜脈系無(wú)瓣膜，血流方向依賴于壓力梯度。正常時(shí)門靜脈系統(tǒng)血流全部經(jīng)門靜脈入肝(即肝向性血流)，經(jīng)肝竇回流入肝靜脈，再流至下腔靜脈。正常的門靜脈循環(huán)具有較高順應(yīng)性，以適應(yīng)血流的變化，減輕對(duì)門靜脈壓的影響。由于上述門靜脈血流的特殊性，各種原因引起的門靜脈系統(tǒng)血流阻力增大，血流量的增加超過(guò)了門靜脈循環(huán)的順應(yīng)性，均可致門靜脈高壓。長(zhǎng)期而持續(xù)的門靜脈高壓，必然導(dǎo)致門靜脈血液淤滯，其血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，主要包括肝內(nèi)血流變化、門靜脈血流方向的改變以及肝內(nèi)、外側(cè)支循環(huán)的形成。
(1)肝內(nèi)血流變化：
①肝內(nèi)血管床減少，血管間隙縮?。河捎诟闻K纖維化、硬化，正常的肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，代之以彌漫性肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性、壞死、纖維組織增生和肝細(xì)胞無(wú)序再生形成假小葉。假小葉的形成是由于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度沉積，形成彌漫性散在的纖維束或纖維隔，互相連接、交錯(cuò)，分割原有的肝小葉形成;或包繞再生的肝細(xì)胞形成再生結(jié)節(jié)。由于肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞、再生結(jié)節(jié)的形成，膠原纖維增生、增多等因素引起肝內(nèi)血管床受擠壓，扭曲變形或閉塞，導(dǎo)致肝內(nèi)血管床減少，血管間隙縮小。不僅使門靜脈血流受阻，導(dǎo)致門靜脈高壓，而且還影響肝細(xì)胞代謝。
②肝內(nèi)血流再分布：主要是肝動(dòng)脈-肝靜脈和門靜脈-肝靜脈交通支開(kāi)放形成吻合支。
③肝內(nèi)流出道梗阻：肝竇的毛細(xì)血管化以及再生結(jié)節(jié)壓迫肝靜脈分支，血管畸變，肝小靜脈周圍硬化等，均可引起肝內(nèi)流出道梗阻。對(duì)門靜脈高壓的形成起到部分促進(jìn)作用。
由此可見(jiàn)，門脈高壓時(shí)可引起肝內(nèi)門靜脈增寬，血流減少，血流速度減慢，門靜脈阻力增加，但肝動(dòng)脈代償性供血可增加。
(2)門靜脈血流方向的改變：門靜脈壓力超過(guò)1.96kPa(15mmHg)時(shí)即已出現(xiàn)門靜脈血流方向的改變，正常人門靜脈血流是向肝性血流(hepatopetal flow，Hf)。門靜脈高壓形成伊始出現(xiàn)雙向性血流(2次/direCTion flow，Bf)，到后期發(fā)展為遠(yuǎn)肝性血流(hepatofugal flow，Hf)?？捎贸暥嗥绽铡⒎派湫院怂貟呙?、造影、穿刺置管等眾多方法測(cè)量研究。
由于門靜脈系統(tǒng)無(wú)瓣膜，其血流方向由壓力梯度決定，其雙向或遠(yuǎn)肝性血流由腸系膜下靜脈流入脾靜脈的門靜脈血流量增加，脾靜脈壓上升，隨之流向肝內(nèi)的門靜脈血流量也增加。這種門靜脈血液方向的改變可造成充血性脾大，脾功能亢進(jìn)、腹水及其側(cè)支短路的形成。
(3)肝內(nèi)、外側(cè)支循環(huán)的形成：門靜脈高壓引起的側(cè)支循環(huán)短路分肝內(nèi)短路和肝外短路。肝內(nèi)短路前已述及，不再贅述。現(xiàn)主要介紹肝外短路。肝外短路以門靜脈-脾靜脈軸為中心，隨著門脈高壓的形成和發(fā)展，正常情況下未曾開(kāi)放的門靜脈和體循環(huán)間毛細(xì)血管連接被迫開(kāi)放，使門靜脈血流通過(guò)門體循環(huán)間的毛細(xì)血管網(wǎng)注入體循環(huán)，即形成了門體側(cè)支循環(huán)的肝外短路達(dá)11種之多，朱雅琪等發(fā)現(xiàn)多達(dá)13種?，F(xiàn)根據(jù)其臨床發(fā)生率及其臨床意義分別敘述。
①常見(jiàn)門體側(cè)支循環(huán)：
A.食管-胃底靜脈叢開(kāi)放或曲張：在胃食管交界處，門靜脈血經(jīng)胃左(冠狀)靜脈或胃短靜脈，食管靜脈至奇靜脈或半奇靜脈，回流至上腔靜脈。這個(gè)交通支的開(kāi)放就是門靜脈高壓時(shí)食管胃底靜脈曲張的由來(lái)。
B.臍靜脈重新開(kāi)放引起臍周靜脈曲張：胎兒出生后已經(jīng)閉鎖的臍靜脈重新開(kāi)放。具體途徑是：門靜脈血流由門靜脈左側(cè)支經(jīng)臍靜脈或臍旁靜脈，于臍部門靜脈通過(guò)臍孔至腹壁淺靜脈、然后向上經(jīng)腹壁上靜脈、胸壁靜脈、腋靜脈至上腔靜脈，或向下經(jīng)腹壁下靜脈、大隱靜脈至下腔靜脈。有的門靜脈高壓病人由于這個(gè)交通支的開(kāi)放在臍周圍可見(jiàn)一簇放散的海蛇頭或水母頭樣曲張的靜脈(caput medusae)，局部可觸及震顫或聞及靜脈雜音，稱為克-鮑(Cruveilhier-Baumgarten Syndrome)綜合征。
C.直腸靜脈叢開(kāi)放：門靜脈血經(jīng)腸系膜下靜脈，直腸上靜脈至痔靜脈叢，然后再經(jīng)直腸中靜脈、髂內(nèi)靜脈至下腔靜脈，或經(jīng)直腸下靜脈、陰部?jī)?nèi)靜脈、髂內(nèi)靜脈至下腔靜脈。
D.腹膜后靜脈叢(Retizus)開(kāi)放：腸系膜上靜脈和腸系膜靜脈的腹膜后分支與下腔靜脈的肋間后靜脈、膈下靜脈、腰靜脈、腎靜脈、腎上腺靜脈或精索靜脈注入下腔靜脈。
②其他部位靜脈曲張：除上述臨床常見(jiàn)且有重要意義的靜脈曲張外，門靜脈高壓時(shí)還可伴有其他部位的靜脈曲張，也有稱之為罕見(jiàn)部位靜脈曲張，或異位靜脈曲張。其發(fā)生與門靜脈高壓的性質(zhì)和局部解剖有關(guān)，了解這些其他部位靜脈曲張的意義在于這些曲張的靜脈也可出現(xiàn)自發(fā)性破裂出血，有一定的臨床指導(dǎo)意義：十二指腸靜脈曲張;空回腸靜脈曲張;結(jié)腸靜脈曲張;直腸靜脈曲張;腹膜靜脈曲張;膽道靜脈曲張;陰道靜脈曲張;泌尿道靜脈曲張;腸吻合口靜脈曲張。
這些靜脈曲張的發(fā)生率各家報(bào)道很不一致，一般認(rèn)為在肝硬化患者門脈高壓癥時(shí)的發(fā)生率為1%～3%，肝外門靜脈高壓患者的發(fā)生率可高達(dá)20%～30%，而在門靜脈高壓患者施行腹部或盆腔手術(shù)后其發(fā)生率更高。此類患者若再發(fā)生出血，應(yīng)注意排除其他部位靜脈曲張破裂出血的可能。國(guó)內(nèi)畢素棟等應(yīng)用B超、彩超對(duì)12例門靜脈高壓患者少見(jiàn)異位靜脈曲張進(jìn)行超聲診斷發(fā)現(xiàn)有膽囊靜脈曲張4例、右膈下靜脈曲張3例、脾周靜脈曲張3例、肝門及網(wǎng)膜靜脈曲張各1例。