溫抗體型自身免疫性溶血性貧血

(一)發(fā)病原因
溫性抗體型溶血性貧血，按其病因均可分為原因不明性(原發(fā)性)和繼發(fā)性兩大類。淋巴增殖性疾病是繼發(fā)性溫抗體型AIHA最常見的病因，占一半左右，其次是自身免疫性疾病。繼發(fā)性溫抗體型AIHA的原發(fā)疾病包括所有的造血系統(tǒng)腫瘤(如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和原因不明性巨球蛋白血癥)、結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類風濕性關(guān)節(jié)炎)、感染性疾病特別是兒童病毒感染、免疫性疾病(如低丙種球蛋白血癥、異常球蛋白血癥、免疫缺陷綜合征)、胃腸系統(tǒng)疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎)及良性腫瘤(如卵巢皮樣囊腫)。Petz收集1956～1973年文獻報道656例溫抗體型AIHA，其中原發(fā)性僅292例(45%)，而繼發(fā)性達364例(55%)。近年報道尚有甲狀腺功能亢進、骨髓增生異常綜合征、血卟啉病、肺癌、急性重型肝炎、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥及戈謝病等伴發(fā)AIHA者。
(二)發(fā)病機制
1.抗紅細胞自身抗體的產(chǎn)生機制 尚未闡明，可能的因素有以下諸方面。
(1)病毒感染可激活多克隆B細胞或化學物與紅細胞膜相結(jié)合：改變其抗原性等均可能導致自身抗體的產(chǎn)生。
(2)淋巴組織因感染、腫瘤以及免疫缺陷等因素可使機體失去免疫監(jiān)視功能：無法識別自身細胞，有利于自身抗體的產(chǎn)生。
(3)T輔助細胞(Th)平衡失調(diào)：Th2功能亢進，主要產(chǎn)生IL-4、IL-6和IL-10，激活B淋巴細胞使其功能異?？哼M，產(chǎn)生自身紅細胞抗體。
2.AIHA紅細胞的破壞形式和機制
(1)血管外紅細胞破壞：主要見于溫抗體型AIHA。紅細胞膜上因吸附IgG而被致敏。不完全抗體致敏的紅細胞不足以立即在血管內(nèi)破壞而溶血，但可被巨噬細胞反復吞噬而溶血。巨噬細胞膜上可有1×106 IgG的Fc受體(FcR)，隨巨噬細胞的活躍程度而增減，受體有3種類型：FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ幾乎都被血漿內(nèi)單體IgG所占領。FcRⅡ與雙體IgG相結(jié)合，僅FcRⅢ對IgG3及IgG1有重要作用(IgG3>IgG1)，而對IgG2及IgG4無反應。IgG1與FcRⅢ結(jié)合后的主要反應為吞噬作用，而IgG3與FcRⅢ結(jié)合后則為細胞毒溶解，最后都在脾內(nèi)破壞。具有IgG3的患者都有溶血征象，而單獨IgG1者僅65%有溶血反應。因此IgG3對致敏紅細胞的破壞遠較其他亞型嚴重，而IgG4幾乎無反應。紅細胞破壞的速率與紅細胞上吸附的IgG數(shù)量不一定成比例。不同病例有同樣IgG數(shù)量致敏的紅細胞，其生存期各不相同。
吸附有IgG3或IgG1的紅細胞一旦與巨噬細胞相遇，其接觸部分即有變形，最后被吞噬;往往僅有一部分膜被拖住而消化，膜發(fā)生缺損，雖能自行修復，但膜蛋白及磷脂類物質(zhì)反復喪失后，紅細胞趨向于球形，最終主要在脾索內(nèi)阻留破壞。巨噬細胞膜上也有C3b受體，如果紅細胞膜同時被IgG和C3致敏，則可加速脾臟對紅細胞的破壞作用。
巨噬細胞的吞噬過程包括“識別”、“附著”與“攝入”3個階段;其中“識別”由巨噬細胞表面的IgG FcR及C3bR共同介導，但“附著”主要依賴C3bR，而“攝入”則主要依賴IgG FcR。C3b的“附著”加上IgG的“攝入”促進，明顯增強了巨噬細胞的效應而致嚴重溶血，而且破壞場所主要在脾臟。
單獨補體致敏紅細胞，除補體被遠離紅細胞的免疫復合物激活而結(jié)合在紅細胞膜上導致血管內(nèi)溶血外，也可使致敏紅細胞在肝內(nèi)破壞，因為肝臟體積大，血流豐富，巨噬細胞數(shù)量較脾臟相對為多。但單純C3型血管外溶血一般都較輕，因為僅有“附著”而無攝入，可能不致被吞噬。
單核吞噬細胞也有IgA FcR，所以被IgA致敏的紅細胞主要在脾內(nèi)破壞;對溫性IgM不完全抗體，單核吞噬細胞無相應的受體。IgM有激活補體作用，但溫性IgM不能激活全補體，僅能達到C3階段，與巨噬細胞C3受體相結(jié)合，最后多在肝內(nèi)破壞。
(2)血管內(nèi)溶血：常見于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿，較少見于冷凝集素綜合征，但在溫性抗體中極罕見。血管內(nèi)紅細胞破壞主要由于抗體激活補體，通過傳統(tǒng)途徑引起溶血?？贵w(主要系IgM，少見有IgG，IgG中以IgG3最活躍，其次為IgG1及IgG2)與紅細胞膜上的抗原結(jié)合后，抗體結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，使原來被掩蓋的位于Fc段上的CH2區(qū)域補體結(jié)合點暴露，與C1q相結(jié)合(C1由C1q、C1r、C1s組成)。當C1q被結(jié)合后結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，露出酶活性部分，作用于C1s，最終導致C1分子被激活(C1)，隨后C3激活，裂解為C3b。通過一系列激活和裂解作用使C5b與C6～9結(jié)合成復合體，淹沒在紅細胞雙層脂膜中，發(fā)生離子滲漏，特別是鉀離子喪失鈉離子進入細胞，紅細胞腫脹，以致在血管內(nèi)溶血。