夜間哮喘

(一)發(fā)病原因
夜間哮喘的發(fā)病原因是錯綜復雜的，除了病人本身的“遺傳素質(zhì)”、 免疫狀態(tài)、精神心理狀態(tài)、內(nèi)分泌和健康狀態(tài)等主觀因素外，變應原、病毒感染、職業(yè)因素、氣候、藥物、運動和飲食等環(huán)境因素也是導致哮喘發(fā)生發(fā)展的重要原因。
(二)發(fā)病機制
要探討夜間哮喘的病理生理改變，就要涉及時相生物學，即在生物學過程中表現(xiàn)的時間相關節(jié)律。哮喘具有典型時相生物學特征，對哮喘來說24小時的日夜變化節(jié)律非常重要。睡眠本身對呼吸的影響已比較清楚，其作用表現(xiàn)為通氣輕度降低，血氧水平降低，對呼吸中樞的驅(qū)動減少。在正常人中不會產(chǎn)生明顯的不良影響，但在慢性氣道疾病，尤其是哮喘患者中則出現(xiàn)變化。睡眠可影響呼吸中樞的調(diào)控、氣道阻力和肌肉收縮性等方面，睡眠時呼吸中樞對化學、機械和皮層沖動傳入反應性降低，而且呼吸肌感受呼吸中樞的傳出沖動也減少。呼吸肌群中輔助呼吸肌受到的影響大于膈肌。由于肋間肌活性的降低，在快速眼動相睡眠期(REM)胸廓對呼吸的作用比清醒期及非快速眼動相睡眠期(NREM)要降低。同時在REM及NREM期睡眠時均注意到有功能殘氣量(FRC)的降低。睡眠對呼吸的影響最主要表現(xiàn)在氣道阻力的改變。它是引起夜間氣道收縮的主要刺激因素。大多數(shù)正常人氣道直徑有日夜周期性變化，伴有輕度夜間支氣管收縮的增強。這些收縮作用在哮喘患者中就會出現(xiàn)放大，表現(xiàn)為PEF可下降≥50%，并隨著睡眠時間的改變而迅速變化，而正常人的變異率則平均在8%左右。
引起哮喘患者出現(xiàn)夜間氣道收縮的機制：
1.自主神經(jīng)張力的改變 睡眠時支配心臟和支氣管張力的副交感神經(jīng)張力增加，這一變化與氣道功能的日夜節(jié)律變化有關，在夜間哮喘患者中應用抗膽堿能神經(jīng)藥物阻斷后可大大減少氣道收縮的程度，但不會消除。Morrison等在夜間哮喘患者注射阿托品后，能提高清晨4時的PEF。因而認為膽堿能神經(jīng)張力的亢進是引起夜間哮喘的主要因素。
在支氣管平滑肌上還分布著另一神經(jīng)系統(tǒng)，即非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)(NANC)系統(tǒng)。氧化亞氮(NO)是NANC的神經(jīng)介質(zhì)，近來有證據(jù)表明，在清晨時NANC對支氣管的擴張作用會產(chǎn)生抑制，因而夜間副交感神經(jīng)所致的支氣管收縮增強和NANC支氣管擴張作用的下降，神經(jīng)系統(tǒng)對支氣管張力平衡調(diào)節(jié)作用的結(jié)果是傾向于支氣管收縮。
2.氣道炎癥的改變 以往曾有人注意到在哮喘患者夜間血漿組胺水平有升高，目前主要集中在夜間哮喘患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)和支氣管活檢的氣道炎癥改變，嗜酸性粒細胞、巨噬細胞及中性粒細胞均起重要作用。Martin等報告清晨4時的BALF中白細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞數(shù)目比午后4時要高。Mackay等也發(fā)現(xiàn)清晨4時的BALF中嗜酸性粒細胞升高，同時嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)也有增加，除嗜酸性粒細胞外，淋巴細胞也參與了哮喘的炎癥過程。在重度哮喘患者中，表達IL-2受體的T淋巴細胞(Tc)數(shù)量明顯升高，在變應原激發(fā)后，外周血Tc向肺實質(zhì)聚集加重炎癥反應。夜間哮喘患者清晨4時BALF中，Tc也明顯升高。這些研究提示夜間哮喘患者氣道內(nèi)炎癥活性在清晨增加。激發(fā)因素尚不清楚，它可能和自主神經(jīng)張力改變有關，由于后者可引起支氣管血流的改變，也可使血管內(nèi)皮通透性增加，使炎癥細胞易于進入血流。另一個可能因素是和體內(nèi)激素和兒茶酚胺水平下降有關，產(chǎn)生了持續(xù)神經(jīng)性支氣管收縮。
3.激素水平的改變 有人發(fā)現(xiàn)夜間哮喘患者的呼吸阻力改變與體內(nèi)一些激素水平呈日夜節(jié)律變化有關，皮質(zhì)醇的日夜節(jié)律變化最典型，其血峰濃度出現(xiàn)在清醒時，而谷濃度在午夜，雖然正常人和哮喘患者均有皮質(zhì)醇的日夜節(jié)律變化，夜間哮喘并不能完全歸之于夜間皮質(zhì)醇濃度的降低，但由于皮質(zhì)醇對慢性氣道炎癥有拮抗作用，因此夜間皮質(zhì)醇濃度的下降是夜間哮喘的重要因素之一。此外兒茶酚胺水平也有日夜節(jié)律變化，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素能在一定程度上減少PEF下降，腎上腺素除舒張支氣管平滑肌外，還能抑制肥大細胞釋放組胺等介質(zhì)，因此腎上腺素下降也促使夜間哮喘發(fā)生。
4.β腎上腺素能受體下降 夜間哮喘患者β腎上腺素能受體密度在清晨4時對異丙腎上腺素的反應均有下降，這一現(xiàn)象和β2腎上腺素能受體的多態(tài)性相關，在Argl6位點改變出現(xiàn)頻率增高，β受體功能出現(xiàn)下調(diào)。
5.肺容積的減少 睡眠時FRC減少，使支氣管被動產(chǎn)生收縮，有證據(jù)提示睡眠時哮喘患者FRC減少可引起支氣管收縮，并持續(xù)到清醒，這將形成夜間哮喘患者整夜氣道處于收縮狀態(tài)。
6.鼾癥 哮喘患者中鼾癥發(fā)生率較正常人群高，可能和哮喘患者常伴有鼻炎有關，造成鼻阻力增加，吸氣時咽部負壓更大，部分病人可能產(chǎn)生氣道狹窄。其他如平臥體位、胃食管反流、夜間用藥時間間隔延長等均可能和夜間哮喘產(chǎn)生有一定關系。因而夜間氣道收縮的發(fā)生是多因素的，不管在正常人或哮喘患者均可出現(xiàn)，但哮喘患者在外來刺激及基礎因素存在下表現(xiàn)更加突出。
夜間氣道狹窄的結(jié)果可以使哮喘患者夜間或清晨癥狀惡化，引起急性發(fā)作，影響自身和家庭成員的生活質(zhì)量，經(jīng)常需夜間就診，睡眠質(zhì)量差，白天活動能力受到影響，更重要的是夜間哮喘癥狀的反復出現(xiàn)提示疾病未能得到控制，這可能和哮喘炎癥控制不足有關，但在慢性持續(xù)哮喘患者中還可能和氣道重構(gòu)引起的氣道反應性增強有關。