亞臨床型克汀病

(一)發(fā)病原因
亞克汀病由于是以輕度智力落后為主要臨床表現(xiàn)，因此它屬于有結(jié)構(gòu)異常的精神發(fā)育遲滯。所謂結(jié)構(gòu)異常是指這種智力落后是有一定的病理改變、結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)系統(tǒng)損傷。該病的發(fā)病機制與地克病是相同的，輕度缺碘或缺碘導(dǎo)致的輕度損傷是其發(fā)病的基本環(huán)節(jié)。值得重視的是，近年來由于碘鹽濃度不穩(wěn)定或不合格以及非碘鹽進(jìn)入病區(qū)，人群碘缺乏的糾正并不徹底，地甲腫和地克病雖然得到了基本控制，但重點人群，特別是孕婦供碘不足是導(dǎo)致亞克汀發(fā)病的重要原因。
(二)發(fā)病機制
該病的發(fā)病機制與地克病是相同的。地克病的發(fā)病機制可能與兩個因素有關(guān)：甲狀腺激素合成不足和碘離子缺乏的直接獨立作用。
1.甲狀腺激素合成不足 甲狀腺激素對體格發(fā)育(包括骨發(fā)育、性發(fā)育)的作用已被公認(rèn)，然而甲狀腺激素與腦發(fā)育的關(guān)系一直是地克病發(fā)病機制討論的熱點。
Dobbing指出人腦的生長突發(fā)期有兩個主要時期：第1期為神經(jīng)細(xì)胞的增殖期，約開始于妊娠12～18周，于妊娠中期完成。該期對外環(huán)境因素如：放射性照射、母親感染等極為敏感。第2期是腦發(fā)育最主要時期，表現(xiàn)為腦細(xì)胞分化、遷移、髓化、樹突發(fā)育、突觸發(fā)育、神經(jīng)聯(lián)系的建立及膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。這一時期開始于妊娠中期，出生前后其發(fā)育達(dá)到高峰，并持續(xù)到出生后的一段時間。這一時期可能持續(xù)到生后2歲，其中生后的前6個月為生后腦發(fā)育的最關(guān)鍵時刻，大約5/6的腦發(fā)育是在生后完成的。第2期對營養(yǎng)因素及激素的缺乏(包括甲減)極為敏感。大量的動物實驗證實，甲狀腺激素對腦發(fā)育的影響有一定的時間性，在這個時間段內(nèi)，甲減會造成腦發(fā)育落后，一旦過了這個時間段再補充甲狀腺激素，腦發(fā)育障礙也不能糾正(不可逆)，故這個限定的時間段又叫腦發(fā)育的臨界期(critical period)。腦發(fā)育是嚴(yán)格按一定的順序協(xié)調(diào)不紊地進(jìn)行，甲狀腺激素被認(rèn)為是終止神經(jīng)細(xì)胞增殖和刺激分化的“計時鐘”。在臨界期內(nèi)，甲狀腺激素對于促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化和遷移、神經(jīng)元微管的發(fā)育、軸突的延伸、樹突的分支和樹突棘的發(fā)育、突觸的發(fā)育及神經(jīng)聯(lián)系的建立、軸突的髓鞘化、神經(jīng)介質(zhì)的合成(可能影響神經(jīng)介質(zhì)合成酶的合成，酶活性，介質(zhì)受體的代謝)，一些特定神經(jīng)元的發(fā)育(膽堿能、腎上腺素能和GABA能神經(jīng)系統(tǒng))等都是必需的激素。
Nunez注意到，甲減時由于突觸形成減少而使腦細(xì)胞死亡增加，腦細(xì)胞數(shù)目和體積均減少。Patel認(rèn)為甲狀腺激素對神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵作用在于促進(jìn)其遷移和分化，而以神經(jīng)元的增殖影響較小。在臨界期內(nèi)，對甲狀腺激素敏感的神經(jīng)細(xì)胞遷移時表面識別因子的表達(dá)，因甲狀腺素不足而受影響。各種細(xì)胞成熟不同步，以及神經(jīng)元之間的時空關(guān)系發(fā)生異常，導(dǎo)致異常神經(jīng)通路或神經(jīng)細(xì)胞的曠置。神經(jīng)細(xì)胞因失去相互營養(yǎng)支配作用而死亡，因此腦細(xì)胞構(gòu)成異常和錯誤通路是臨界期甲狀腺激素不足造成腦不可逆損傷的機制之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)最引人入勝的特征就是各種神經(jīng)元之間復(fù)雜而又精確的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，它是完成各種行為的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。現(xiàn)代心理學(xué)認(rèn)為智力活動的物質(zhì)基礎(chǔ)是與腦組織中樹突、樹突棘、突觸及神經(jīng)聯(lián)系的發(fā)育水平有關(guān)。
Oppenheimer首先證實T3與核受體結(jié)合后才發(fā)揮激素的作用，T3是甲狀腺激素的主要活性形式。周圍組織細(xì)胞核受體上的T3，主要來自血漿中T3。Larson則發(fā)現(xiàn)，腦細(xì)胞與周圍組織有區(qū)別，其核受體結(jié)合的T3主要來自血漿T4，T4進(jìn)入腦細(xì)胞，經(jīng)脫碘酶(Ⅱ型)轉(zhuǎn)變?yōu)門3后再與T3受體(T3R)結(jié)合而發(fā)揮作用。缺碘時甲狀腺軸系最先受累的就是T4下降，但T3正常。因此T3正常則周圍組織受影響不大，T4下降將直接影響腦發(fā)育和腦功能。盡管缺碘時，Ⅱ型脫碘酶的活性會代償性提高，但長期甲減，Ⅱ型脫碘酶代償衰竭，酶活性下降，甚至腦細(xì)胞T3R也減少，因此低T4與腦發(fā)育落后有直接關(guān)系。目前認(rèn)為甲狀腺激素的作用是通過T3R介導(dǎo)的，T3與T3R結(jié)合形成復(fù)合體，T3R被活化，由非DNA結(jié)合型轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA結(jié)合型。爾后再與某些特定的基因相互作用或相互影響，從而對特定基因的轉(zhuǎn)錄或相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。T4下降，影響基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個水平。T3R是細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白，不同神經(jīng)細(xì)胞的含量不一，大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核含量最豐富;下丘腦、丘腦、紋狀體、嗅球次之;小腦和腦干含量最少;而神經(jīng)細(xì)胞中T3R的含量比膠質(zhì)細(xì)胞高2～3倍。因此甲狀腺激素對神經(jīng)細(xì)胞的作用是通過特異性的核內(nèi)受體T3R而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的。
碘缺乏所導(dǎo)致的甲減是地克病的基本發(fā)病機制，胚胎發(fā)育及嬰幼兒發(fā)育的不同時期的甲減均可能與地克病的發(fā)病有關(guān)。
(1)胎兒甲減：胎兒甲減是地克病腦發(fā)育落后的主要機制。目前我們尚無法從人胚發(fā)育過程中獲得直接證據(jù)，驗證因碘缺乏而造成的胎兒甲減。有兩個證據(jù)可以間接提示胎兒甲減的存在：一個是在重度缺碘地區(qū)的流產(chǎn)胎兒中發(fā)現(xiàn)，胎兒甲減可最早發(fā)生于妊娠的第4個月，激素性甲減比甲狀腺腫出現(xiàn)要早;另一個證據(jù)是重病區(qū)胎兒出生時甲減的發(fā)生率相當(dāng)高，有的高達(dá)10%～30%，這在扎伊爾、印度、坦桑尼亞等病區(qū)獲得了證實。迄今為止我們還不知道新生兒甲減究竟在多大程度上真實地反映了胎兒甲減的存在。羊水穿刺可能是發(fā)現(xiàn)胎兒甲減的另一個途徑。動物實驗證實了缺碘所致的胎兒甲減是腦發(fā)育落后的主要原因。Potter在羊的不同妊娠時間，切除胎羊甲狀腺，其新生羊則呈克汀病樣改變，其中切除甲狀腺的時間愈早，其腦發(fā)育落后愈嚴(yán)重。Potter又用低碘飼料喂養(yǎng)母羊，孕56天時，T4下降，70天時出現(xiàn)甲狀腺腫。出生的仔羊所表現(xiàn)的腦發(fā)育落后與手術(shù)切除甲狀腺的仔羊十分相近，即腦濕重下降;腦DNA和蛋白質(zhì)含量減少;大腦運動區(qū)、視區(qū)和海馬細(xì)胞密度增加，小腦外顆粒層增厚，提示細(xì)胞遷移障礙;浦肯野細(xì)胞樹突發(fā)育障礙。作者曾在低碘大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)胎鼠甲減是腦發(fā)育落后的主要機制，在臨界期內(nèi)補碘或補充甲狀腺激素可預(yù)防其發(fā)生。這都證明了胎兒甲減是腦發(fā)育障礙的主要機制。
(2)母親甲減：母親甲減在缺碘地區(qū)(特別是黏腫型克汀病占優(yōu)勢的地區(qū))是常見的。在扎伊爾，母親甲減與黏腫型克汀病存在著獨特的特異性，故Delange認(rèn)為母親甲減與胎兒神經(jīng)智力發(fā)育障礙有關(guān)。也有人證實低T4的母親所生兒童的智商要比正常兒童低。母親甲減在多大程度上影響胎兒的腦發(fā)育，目前尚不清楚。Potter對母羊切除甲狀腺后令其交配，懷孕后對胎羊的檢查發(fā)現(xiàn)，妊娠早、中期一時性腦發(fā)育落后，但妊娠后期和出生時，仔羊的腦發(fā)育與對照組無差異。這一結(jié)果提示，母親的甲狀腺功能對維持胎兒腦發(fā)育是必要的，在妊娠早期明顯，在妊娠晚期則影響不大。他還發(fā)現(xiàn)，母羊和胎羊同時切除甲狀腺，仔羊的腦發(fā)育落后程度比單純低碘出生的仔羊還要嚴(yán)重，這也說明母親甲減對胎兒的影響。Mano進(jìn)一步證實，對低碘母羊模型在妊娠中期注射一種不含碘但具有甲狀腺激素作用的DIMIT(3，5-二甲基-異丙基-L-甲腺原氨酸)，結(jié)果母羊的甲減得到了糾正，但分娩的仔羊仍呈現(xiàn)同低碘組相同的嚴(yán)重腦發(fā)育落后(DIMIT不能通過胎盤)，這說明母親甲減對胎兒影響不大。以上實驗結(jié)果提示，母親甲減只在妊娠早期對胎兒腦發(fā)育有一定影響，其機制可能是妊娠早期母親的T3、T4可以通過胎盤，而中、晚期則不能，此時的腦發(fā)育主要依賴于胎兒本身的甲狀腺功能。實際上正如Escobar所提出的，在胎兒甲狀腺具備功能之前，胎兒腦中就已存在T3R，因此母親的甲狀腺激素可能會影響胎兒腦發(fā)育。就發(fā)病機制而言，與胎兒甲減的重要性相比，母親甲減不大可能是地克病發(fā)病的最重要機制。母親甲減可能在以下方面發(fā)揮作用：
①在胎兒甲狀腺功能形成前，由于母親甲減，母親T3、T4進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量不足。
②當(dāng)嚴(yán)重缺碘時，母親甲狀腺仍具有良好的攝碘能力，處于發(fā)育狀態(tài)的胎兒甲狀腺，在與母親競爭攝取母親血漿的無機碘時處于劣勢，因此會加劇胎兒甲減和缺碘。
③妊娠婦女由于雌激素水平增高，肝臟甲狀腺激素結(jié)合球蛋白增多，使血漿中總T3、總T4增多，而FT3、FT4下降。缺碘時，這種改變會更突出。
④Coutras證實，正常婦女妊娠期間，腎臟碘清除率增高而使血碘下降。這種生理條件下的內(nèi)源性碘丟失，如同時伴有碘攝入不足，則會加劇胎兒的碘缺乏。
⑤哺乳期時，乳腺具有濃集碘的能力以保證嬰幼兒的碘供應(yīng)。哺乳期母親甲減，必然會影響通過乳汁向嬰兒的供碘，在扎伊爾病區(qū)發(fā)現(xiàn)嬰兒斷奶后出現(xiàn)甲減。
(3)新生兒甲減：在碘供應(yīng)正常地區(qū)，新生兒甲減發(fā)病率低于0.02%，多為散發(fā)性克汀病。在低碘地區(qū)新生兒甲減的發(fā)病率大大升高，在印度達(dá)4%～15%，扎伊爾10%～30%。近年來，我國在碘鹽中碘濃度不合格的病區(qū)發(fā)現(xiàn)新生兒TSH高值的數(shù)目大大高于非病區(qū)。新生兒甲減無疑會影響腦發(fā)育，生后2歲以內(nèi)，仍然是腦發(fā)育的臨界期，此時主要是小腦的發(fā)育，髓鞘化、膠質(zhì)細(xì)胞增殖及神經(jīng)元聯(lián)系的建立。
(4)一過性甲減或亞臨床甲減：這兩種甲減在低碘病區(qū)均有發(fā)現(xiàn)。特別是TSH輕度升高，也會影響腦組織而出現(xiàn)器官甲減，也可能會在一定程度上影響腦發(fā)育或腦功能。
2.碘元素的獨立作用 這是一個有爭論的觀點。持這種觀點的人認(rèn)為，胎兒的腦發(fā)育主要依賴于胎兒本身的甲狀腺功能，胎兒的甲狀腺功能形成是在妊娠12周以后，因此胎兒前3個月的腦發(fā)育可能與碘元素有關(guān)。其根據(jù)為：
①非缺碘因素造成胎兒先天性甲減，如散發(fā)性克汀病，其臨床表現(xiàn)與地克病明顯不同，地克病的聾啞和上運動神經(jīng)元損傷癥狀在散發(fā)性克汀病并不顯著;
②母親整個妊娠期甲減(非缺碘原因)，其出生的嬰兒不出現(xiàn)典型克汀病，甚至完全正常;
③Corti器的發(fā)育是在妊娠10～18周，恰好在胎兒甲狀腺形成之前;
④Firro和Pharoach都發(fā)現(xiàn)孕前注射碘油比妊娠中期注射更能有效地防止地克病的發(fā)生。
近年來的研究，特別是Escobar證實，胎兒甲狀腺形成之前，母親T3、T4可以通過胎盤進(jìn)入胎兒，這一發(fā)現(xiàn)改變了傳統(tǒng)的看法，即母親T3、T4不能通過胎盤;但在胎兒形成甲狀腺后，這種通透性下降了。據(jù)最新研究表明，受精卵在植入后第3天就開始接受母親的甲狀腺激素的供應(yīng)。因此胎兒在甲狀腺功能形成之前，主要依賴于母親的T3和T4，即使胎兒甲狀腺功能形成后，仍接受母親的T3和T4，有人發(fā)現(xiàn)出生時胎兒體內(nèi)的甲狀腺激素有10%來自母親。動物實驗還證實內(nèi)耳的發(fā)育也依賴于甲狀腺激素而不是碘元素。因此，Hetzel指出：“沒有證據(jù)表明碘元素對腦發(fā)育有直接作用”。
因此，普遍認(rèn)為：腦發(fā)育臨界期內(nèi)的甲狀腺激素合成不足是地克病的主要發(fā)病機制。