閉經(jīng)溢乳綜合征

(一)發(fā)病原因
引起高泌乳素血癥的病因很多，但高泌乳素血癥不一定導致溢乳，溢乳亦非必然伴有高泌乳素血癥。
1.生理因素 睡眠時血漿泌乳素升高，PRL分泌增多開始于睡眠后，并持續(xù)于整個睡眠過程。妊娠時PRL的分泌也增加，較非妊娠期升高10倍以上。吸吮可使PRL的分泌暫時增多，但在哺乳3個月后，上升的幅度逐漸下降。長期哺乳時，正常范圍的泌乳素水平即可引起乳汁分泌;體力活動、應激、精神刺激及刺激乳頭，月經(jīng)黃體期均可增加泌乳素的分泌。
2.病理因素
(1)腫瘤性高泌乳素血癥(Forbes-Albright syndrome)：系下丘腦-垂體系統(tǒng)腫瘤所引起。據(jù)報道，該型高PRL血癥占高泌乳素血癥全部患者的71.6%，其中泌乳素瘤占閉經(jīng)-溢乳綜合征的33%～76.9%。多數(shù)為微腺瘤(直徑<1cm，66%)，少數(shù)為巨腺瘤，占30%。腫瘤細胞不受下丘腦PIF的抑制，自主性分泌大量泌乳素。生長激素(GH)瘤、GH/PRL混合瘤、ACIH瘤及嫌色細胞瘤也可引起高泌乳素血癥。腫瘤增大壓迫垂體柄、腺垂體的LH及FSH分泌細胞或下丘腦的PIF及GnRH運送受阻時，則泌乳素升高伴有LH及FSH的分泌異常，發(fā)生閉經(jīng)-溢乳綜合征。胃腸類癌或胃泌素瘤偶爾合并高GH血癥和高PRL血癥，病人有閉經(jīng)-溢乳表現(xiàn)，垂體可擴大，有垂體瘤的影像學表現(xiàn)，切除胃腸類癌后，垂體瘤亦消退，其原因未明。垂體的促性腺激素(LH/FSH)分泌性腫瘤少見，男性患者的平均發(fā)病年齡在50歲以上，血FSH升高;女性病人的血FSH/LH亦升高，但由于絕經(jīng)等原因，常不易想到本病可能，測定血清α-亞基水平可有助于早期診斷，高分辨MRI可明確診斷。當絕經(jīng)后婦女出現(xiàn)溢乳(已絕經(jīng))，血PRL升高時，要想到垂體促性腺激素分泌性腫瘤可能。如病人對多巴胺能神經(jīng)激動劑治療的反應差，療效不明顯，垂體瘤無縮小，癥狀無改善，或者在治療過程中血PRL雖下降，但出現(xiàn)皮質(zhì)醇和ACTH升高，應想到垂體泌乳素瘤衍化為ACTH瘤可能，極少數(shù)PRL瘤病人可發(fā)展為Cushing綜合征(并非PRL/ACTH混合瘤、腫瘤細胞的PRL免疫組化染色陰性而ACTH染色陽性)。當垂體柄受壓迫或由于下丘腦的調(diào)節(jié)因子(如galanin)分泌障礙可出現(xiàn)這一現(xiàn)象。除PRL瘤可與GH瘤、LH/FSH瘤、TSH瘤、α-亞基瘤并存外，還可合并中樞性尿崩癥。
此外，空泡蝶鞍綜合征、下丘腦及其附近的腫瘤，壓迫垂體使PIF降低而致泌乳素升高。顱腦創(chuàng)傷、垂體意外瘤、顱咽管瘤、垂體囊腫、腦膜瘤、第3腦室血腫、蛛網(wǎng)膜囊腫、Rathke囊腫、多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征(MEN)等亦可伴有本征。
(2)產(chǎn)后性高泌乳素血癥(Chiafi-Frommel綜合征)：約占全部高泌乳素血癥的30%，繼發(fā)于妊娠、分娩、流產(chǎn)或引產(chǎn)后者，泌乳素一旦升高后不易下降。本癥的PRL僅輕度升高，癥狀輕微，預后較好。
(3)特發(fā)性高泌乳素血癥(Ahumada-Argonzdel Castillo綜合征)：少見。原因不明，多為精神創(chuàng)傷、應激因素所致，部分是由極微小腺瘤或大分子高泌乳素引起的。
(4)其他疾?。杭谞钕俟δ軠p退并高PRL血癥可能由于TRH刺激PRL釋放所致。此外，Addison病、慢性腎衰也可引起PRL分泌。某些腫瘤(如支氣管肺癌、腎上腺癌、胚胎癌)亦可分泌異位PRL。
原發(fā)性甲減伴閉經(jīng)-溢乳綜合征多屬甲減本身的表現(xiàn)，但也可能是合并有垂體PRL瘤，甲狀腺激素替代治療后，伴發(fā)的高PRL血癥甚至垂體PRL瘤均可消失。產(chǎn)后甲狀腺炎(患病率約5.5%)的發(fā)病有一定的遺傳背景，也與高碘攝入等環(huán)境因素有關。甲狀腺組織見漿細胞/淋巴細胞浸潤，早期伴甲亢，數(shù)月后出現(xiàn)甲減表現(xiàn)，并可伴有月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)-溢乳及甲狀腺腫。閉經(jīng)-溢乳癥狀較輕，多數(shù)隨甲減的恢復而自行緩解。
(5)醫(yī)源性高泌乳素血癥(iatrogenic hyperprolactinemia)：某些藥物可長期抑制下丘腦合成多巴胺或影響其作用而引起泌乳素分泌，停藥后可自然恢復。
抗精神病藥物，尤其是安定類藥物可抑制中樞多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，引起高PRL血癥和閉經(jīng)-溢乳綜合征，長期應用甚至導致PRL瘤。一般主張加用多巴胺激動劑，但溴隱亭又可拮抗安定類藥物的作用，使病人的精神癥狀難以控制。Melkersson等主張在使用安定劑(如氯氮平，Clozapine)同時加用司可巴比妥(Quinalbarbitone)，既有利于精神癥狀的控制，又防止PRL的升高。
(6)反射性因素：刺激乳頭、胸部手術或胸部病變可通過神經(jīng)反射刺激泌乳素分泌，泌乳素呈輕至中度升高，常伴溢乳，但不一定伴有閉經(jīng)。去除病因后，血泌乳素恢復正常。
在最近的病例對照研究中，持續(xù)服用避孕藥未見垂體瘤生長。前瞻性研究顯示激素替代療法對由于垂體微腺瘤所致的高泌乳素血癥無不良影響。
(二)發(fā)病機制
1.抑制下丘腦-垂體功能 高泌乳素血癥抑制下丘腦多巴胺(DA)的分泌，抑制GnRH的合成和釋放，使E2的正反饋反應和LH誘導的排卵峰消失。
2.抑制卵巢功能 降低竇狀卵泡FSH、LH、PRL受體數(shù)目，加速卵泡閉鎖。抑制FSH介導的粒層細胞芳香化酶活性，減少雌激素分泌，致黃體功能不全。如PRL≥100μg/ml，孕酮合成完全停止。Yoshimura等在兔離體粒層細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，向培養(yǎng)基中加入PRL后，卵泡發(fā)育受阻，卵巢類固醇激素和孕酮的合成停止，卵泡內(nèi)纖溶酶原活性下降，使卵泡上皮細胞及卵泡壁不能分解，即使偶有卵泡發(fā)育成熟和排卵，其卵子的卵裂和受精能力亦明顯降低，說明高水平的PRL可直接抑制卵泡發(fā)育成熟和排卵，并降低卵子的質(zhì)量。
3.對乳腺的作用 泌乳素通過其在乳腺組織上的相應受體作用而影響乳腺的乳汁分泌，促進乳腺酪蛋白和乳白蛋白的生成，高泌乳素可引起乳腺小葉增生、巨乳和溢乳。溢乳可為自主性(顯性)或隱匿性(擠壓乳房時出現(xiàn))，可為漿液性、脂性或乳汁樣。近年來人們注意到PRL在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，有人認為高泌乳素血癥是乳腺癌不良預后的一個可靠指標。