糖尿病性視網(wǎng)膜病變

(一)發(fā)病原因
糖尿病患者主要是胰島素激素及細胞代謝異常，引起眼組織、神經(jīng)及血管微循環(huán)改變，造成眼的營養(yǎng)和視功能的損壞。微血管是指介于微小動脈和微小靜脈之間，管腔小于100～150μm的微小血管及毛細血管網(wǎng)，是組織和血液進行物質交換的場所。由于糖尿病患者血液成分的改變，而引起血管內皮細胞功能異常，使血-視網(wǎng)膜屏障受損。視網(wǎng)膜毛細血管內皮細胞色素上皮細胞間的聯(lián)合被破壞，造成小血管的滲漏。糖尿病患者微血管病變主要的發(fā)生在視網(wǎng)膜及腎臟，是致盲、腎功能衰竭及死亡的主要原因。
1.毛細血管基底膜增厚 當糖尿病患者血糖控制不良時，大量糖滲入基底膜形成大分子多糖，使基底膜加厚，蛋白聯(lián)結鍵斷裂，基底膜結構松散多孔隙，因之血漿中蛋白質等容易漏出血管壁，纖維蛋白等沉積于血管壁中。引起微血管囊樣擴張。早期這種功能改變是可逆的，若病情持續(xù)發(fā)展，血管壁受損，微血管基底膜增厚，造成血管徑變細，血流緩慢，易致血栓形成。毛細血管周細胞喪失、內皮細胞損傷和脫落。血栓使小血管和毛細血管發(fā)生閉塞。而致新生血管形成。同時糖尿病患者視網(wǎng)膜血管脆性改變易發(fā)生滲漏或出血。若新生血管破裂，可發(fā)生玻璃體出血、出血性青光眼。
2.組織缺氧 高血糖引起紅細胞中糖化血紅蛋白增加，帶氧血紅蛋白分離困難，紅細胞的可塑性降低，引起組織缺氧，微血管擴張。微血管壁增厚，對輸送氧和營養(yǎng)物供給組織細胞不利。組織供氧不但取決于血液流量，而且與紅細胞與血紅蛋白有關。紅細胞的2，3-二磷酸甘油酯(2，3-DPG)與血紅蛋白(Hb)結合，降低Hb對氧的親和力，使氧易于解離。當血糖升高時，紅細胞中產生過多的糖基化血紅蛋白(HbAlc)，阻止2，3-DPG與Hb結合，于是Hb對氧的親和力增強，使氧不易解離導致組織缺氧。由于組織缺氧、血管擴張、滲透性增加，內皮細胞腫脹分離，外皮細胞消失，引起血-視網(wǎng)膜屏障崩解以及管壁的溶纖維蛋白功能下降，血中之纖維蛋白原水平升高，紅細胞凝集作用增強。引起血栓形成，可使血管堵塞，血流停滯，組織缺氧。
3.血流動力學改變 糖尿病患者紅細胞被糖基化，使其變形能力減低，使紅細胞不能順利通過毛細血管腔。紅細胞糖基化及血漿蛋白成分的改變導致糖尿病患者血液黏度增高，血漿內活性物質減少，正常紅細胞在通過小毛細血管時需要變形才能穿過，而糖尿病患者的紅細胞硬度由于糖酵解而增加，變形能力減退影響其通過，并可損傷毛細血管壁。切應力與血液黏度密切相關，高切應力可使血管壁發(fā)生一些重要變化，內皮細胞變形并拉長，最后消失，因而使管壁對蛋白質和其他物質的滲透性增高。微血管病變的早期現(xiàn)象是，微血管動力學變異導致毛細血管壓力增高，隨后血漿蛋白外滲增多。蛋白質從血管內漏出到視網(wǎng)膜深、淺層分別形成硬性滲出和軟性滲出。纖維蛋白也進入并沉積在血管壁內，轉變?yōu)椴灰捉到獾奶腔a物而影響血管的彈性。血管彈性正常時，才能使小動脈不斷地改變其口徑來控制腔內壓力，血管彈性不良則失去對血流的控制，使血流量較大的黃斑部發(fā)生水腫。黃斑水腫常是糖尿病患者失明的主要原因。在血流自身調節(jié)功能不全的情況下，全身血壓的改變將增加視網(wǎng)膜血管的灌注壓，使已受損傷的血管滲出增強，同時也增加了對內皮細胞層的切應力。所以高血壓可促進糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)生和發(fā)展。
4.遺傳因素 關于糖尿病眼并發(fā)癥遺傳素質的研究從三方面著手：①是孿生子;②是系譜分析;③是遺傳標志。孿生子調查結果顯示，在37對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)和31對胰島素依賴型糖尿病(IDDM)的單卵雙生子中，分別有35對和21對患有程度相似的視網(wǎng)膜病。在兩個IDDM系譜調查中，先證者患腎病的同胞中83%有腎損害，先證者無腎病的患者則僅有13%患腎病;以上發(fā)現(xiàn)支持糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病與遺傳因素有關，但必須強調不可排除外環(huán)境因素。家庭的營養(yǎng)模式，特別是碳水化合物攝入的差異等。總之，糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病可能是由多種遺傳因素引起的多基因疾病。
(二)發(fā)病機制
糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制至今仍未完全明了。糖尿病性視網(wǎng)膜病變有5個基本病理過程：①視網(wǎng)膜毛細血管微動脈瘤形成;②血管滲透性增加;③血管閉塞;④新生血管和纖維組織增生;⑤纖維血管膜收縮。某個糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的臨床征象取決于這5個過程的相對表現(xiàn)。
微動脈瘤雖然也可在其他疾病(如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、特發(fā)性視網(wǎng)膜血管擴張等)中見到，但它仍是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的特征性表現(xiàn)，是該病最早的可靠特征。在組織學上，微動脈瘤最初表現(xiàn)為視網(wǎng)膜毛細血管周細胞喪失，管壁變薄，無細胞血管發(fā)育和囊性外突。隨后出現(xiàn)細胞增長，基底膜增厚，包繞微動脈瘤，瘤腔內逐漸聚集纖維素和細胞，聚積量多可使瘤腔閉塞。隨著病情發(fā)現(xiàn)，毛細血管擴張，這可能是由于代謝需要的循環(huán)自我調節(jié)機制紊亂，是一種可逆的微循環(huán)功能性改變。但由于組織缺血缺氧的程度不斷加重，自動調節(jié)失代償，毛細血管發(fā)生器質性損害，滲透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，血漿物質滲漏入視網(wǎng)膜，發(fā)生視網(wǎng)膜水腫和硬性滲出。外叢狀層在水腫時最為明顯，其他各層以神經(jīng)軸突和廣泛的細胞成分為主，故含水較少。黃斑部視網(wǎng)膜有較多放射狀排列的Henle纖維，也常有水腫。硬性滲出則是血管滲漏的液體和脂質沉積于外叢狀層，液體成分逐漸吸收后遺留的蠟黃色斑塊。此外，在內核層或外叢狀層內常有毛細血管和微動脈瘤破裂而出血。當視網(wǎng)膜病變更嚴重時，視網(wǎng)膜毛細血管閉塞，導致神經(jīng)纖維層的灶性梗死，成為白色絮狀的軟性滲出。當毛細血管閉塞逐漸廣泛時，也可見到許多暗紅色點狀出血和(或)視網(wǎng)膜靜脈節(jié)段性擴張(靜脈珠)。隨著血管損害不斷加劇，視網(wǎng)膜缺血缺氧更加嚴重，誘發(fā)新生血管生長。新生血管可從靜脈發(fā)起，或源于一簇細小的視網(wǎng)膜內微血管異常。新生血管的內皮細胞有窗樣改變，并且細胞間沒有緊密連接，故眼底熒光血管造影時有特征性的大量迅速的熒光滲漏。新生血管最早出現(xiàn)在后極部，尤其是視盤上，推測與視盤上缺乏真正的內界膜限制有關。典型的新生血管常伴有一個增生和退化環(huán)。新生血管早期是裸露的，后來，半透明的纖維組織常在附近出現(xiàn)，隨著新生血管出現(xiàn)退化而變得不透明。長期存在的新生血管可逐漸發(fā)生退型性變，最后自行萎縮。纖維增殖通常集中于視盤上或附近，纖維膜大量增殖并發(fā)生收縮時，產生正切牽引導致黃斑向鼻側視盤移位，應力的牽扯常導致視網(wǎng)膜脫離，若牽引作用于新生血管，常導致玻璃體出血。本病一直被認為是源于視網(wǎng)膜血管，尤其是微血管系統(tǒng)的損害。早期病理改變?yōu)檫x擇性的毛細血管周細胞喪失、微血管瘤和毛細血管基底膜增厚等。其中周細胞病變機理是最為重要的，長期慢性的高血糖是其發(fā)病的基礎，并受到血液內分泌和眼局部等因素的影響。
1.糖代謝因素 糖尿病的代謝機制紊亂是產生糖尿病性視網(wǎng)膜病變的根本原因。血糖升高引起一系列復雜的病理生理改變。
(1)糖酵解過程紊亂：高血糖時，正常糖酵解過程受阻，糖不能經(jīng)正常途徑分解，激活山梨醇通路。醛糖還原酶可促使高濃度葡萄糖轉化為山梨醇，然后再被山梨醇脫氫酶轉為果糖，并使半乳糖轉化為衛(wèi)茅醇。由于山梨醇和衛(wèi)茅醇在細胞內很少進一步發(fā)生代謝，并因其極性而難于透出細胞膜，細胞內濃度增大致滲透壓升高，水滲入細胞引起電解質失衡和代謝紊亂。視網(wǎng)膜毛細血管周細胞在糖尿病患者發(fā)生的選擇性喪失，與周細胞內含有較多的醛糖還原酶有關。
(2)脂代謝異常：肌醇是肌醇磷脂的前體，高血糖可通過抑制周細胞對肌醇的攝取和合成導致周細胞內肌醇含量降低，造成肌醇磷脂前體的減少和代謝異常，其肌醇磷脂產物三磷酸肌醇和二酰甘油水平降低。后二者作為第二信使，其調控細胞增殖的功能也發(fā)生紊亂，DNA合成受到抑制，周細胞增殖活力下降。
(3)誘導周細胞凋亡：肌醇磷脂代謝異常只能解釋周細胞增殖活力降低，尚不能說明為什么周細胞在糖尿病早期選擇性衰亡。細胞凋亡學說為此開辟了新的途徑。研究已證明，Bcl-2是一種癌基因，若Bcl-2的表達受到抑制，細胞就進入了凋亡程序。用牛視網(wǎng)膜毛細血管周細胞作為模型，人為地模擬體內血糖波動。結果表明，在血糖水平波動條件下，周細胞Bcl-2的表達幾乎降至零，而在相同條件下，視網(wǎng)膜毛細血管內皮細胞Bcl-2基因表達水平正常。Bcl-2表達抑制的周細胞易進入凋亡程序。
(4)非酶糖基化：在高血糖時，蛋白質和DNA發(fā)生非酶糖基化，有可能改變酶活性和DNA的完整性。蛋白質交連過多，成為非常穩(wěn)定的糖基化終末產物，蛋白質的生物活性發(fā)生改變，影響了酶和細胞的功能。胺基胍是此過程的抑制劑，能抑制糖基化終末產物的形成。有人對糖尿病兔給予胺基胍進行藥物治療，發(fā)現(xiàn)能糾正糖尿病誘導的視網(wǎng)膜血流和通透性增加，抑制視網(wǎng)膜無細胞毛細血管和其他微血管損傷的發(fā)展。但最近又發(fā)現(xiàn)胺基胍能抑制血管活性物質和含氮氧化物的產生，因而認為胺基胍的治療作用可能不僅僅是抑制糖基化終末產物的合成。
2.血液因素 糖尿病患者血液黏度增高，血流減慢和組織供氧減少是其視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的重要因素。糖尿病患者血小板聚集黏附作用增強。血小板黏附于血管內皮細胞促使血栓素A2的生成，使血管收縮并進一步使血小板凝集，這些可能是導致毛細血管閉塞的重要因素;糖尿病患者紅細胞凝集性增高和變形能力下降，不易穿過管徑細小的毛細血管，加上血漿蛋白，如纖維蛋白原和a2球蛋白等含量升高，使血液黏稠度進一步加大，導致血管內皮損傷，管腔堵塞，易致微血栓形成;糖尿病微血管內皮損害，血管通透性增加，血漿外滲，血液濃縮，血流速度緩慢，供氧減少。以上諸因素都可能造成視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，是糖尿病視網(wǎng)膜發(fā)生病變的重要因素。
3.激素因素 幼年起病的糖尿病患者，血中生長激素的濃度比正常對照組多3倍;在生長激素缺乏的侏儒糖尿病患者中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率極低;女性糖尿病患者產后發(fā)生出血性腦垂體壞死后，嚴重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變病情可發(fā)生逆轉;完全或接近完全的腺垂體功能抑制(放射治療或垂體摘除)能較快地改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴重程度。據(jù)認為，生長激素分泌增高可抑制糖代謝，導致細胞內山梨醇積聚，增加糖尿病血管中糖蛋白和黏多糖的沉積并加速血管硬化，促進視網(wǎng)膜血管微血栓形成引起視網(wǎng)膜病變。
4.新生血管生長因子 糖尿病性視網(wǎng)膜病變的新生血管增生，被認為是由于組織缺氧所誘導的一種代謝機制。視網(wǎng)膜缺血可觸發(fā)正常視網(wǎng)膜血管發(fā)育時那種血管生長反應機制，導致病理性的新生血管生長;視網(wǎng)膜新生血管常起于毛細血管無灌注區(qū)的邊緣，因而認為缺血區(qū)有新生血管生長因子產生，這是糖尿病性視網(wǎng)膜病變新生血管生長的重要機制;視網(wǎng)膜組織有血管生長因子的受體，故“血漿源性”血管內皮細胞生長因子也可促使視網(wǎng)膜新生血管的形成。實驗研究表明，糖尿病時視網(wǎng)膜毛細血管通透性增加，血管滲漏，滲漏液中即含有“血漿源性”血管生長因子，因而促進新生血管生長。
5.其他有關因素
(1)血管緊張素Ⅱ：視網(wǎng)膜血管內有血管緊張素Ⅱ受體，提示血管緊張素Ⅱ參與控制視網(wǎng)膜供血。糖尿病患者血漿中腎素原水平高，并與視網(wǎng)膜病變的嚴重程度呈正相關。增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者玻璃體液腎素原明顯比非糖尿病患者高，推測糖尿病患者眼內血管緊張素Ⅱ生成多與其增殖性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病有關。
(2)氧自由基：糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血清脂質過氧化物含量明顯增高，超氧化物歧化酶(SOD)活力明顯下降，說明氧自由基損害加重。氧自由基可以損害一些不飽和脂肪酸，使視網(wǎng)膜的盤膜，線粒體膜和內層網(wǎng)膜內的脂類受到不可逆破壞。膜中磷脂發(fā)生過氧化，使膜中蛋白質、酶和磷脂交連失活，膜的流動性、通透性改變，功能受損，甚至導致生物膜溶解和細胞死亡，促使視網(wǎng)膜病變加重。
(3)遺傳因素：有研究表明，不同類型的糖尿病患者具有不同的遺傳基礎。在免疫遺傳學的觀察中，不同類型HLA抗原與特定的糖尿病性視網(wǎng)膜病變類型的發(fā)生率有密切的關系。
總之，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制較為復雜。其病變表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微循環(huán)對代謝、內分泌及血液循環(huán)損害等因素的反應，目前的研究尚不能完全闡明其詳細機制，有待進一步探索。