妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

(一)發(fā)病原因
ICP是一種表現(xiàn)比較特殊的疾病，近20年來很多學(xué)者致力于ICP的發(fā)病機(jī)制研究，目前其確切的發(fā)病原因尚未十分明確，但從大量的流行病學(xué)材料以及臨床觀察及實驗室研究，可以認(rèn)為本病的發(fā)病原因與雌激素升高、發(fā)生率的地區(qū)差異以及遺傳因素有密切關(guān)系。最近，尚有學(xué)者提出ICP可能與抗心磷脂抗體亦有關(guān)系。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.雌激素與ICP的關(guān)系
(1)臨床依據(jù)：在臨床上有很多表現(xiàn)提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)ICP的病因，現(xiàn)列舉如下：①ICP多發(fā)生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期;②ICP在雙胎中發(fā)生率較單胎明顯增高，上海第六人民醫(yī)院報告雙胎的ICP發(fā)生率較單胎高6倍，可能與雙胎的胎盤的體積明顯大于單胎，所分泌的雌激素較單胎多有關(guān);③應(yīng)用含雌激素及孕激素的避孕藥的婦女中發(fā)生膽汁淤積癥的表現(xiàn)與ICP的癥狀十分相似;④應(yīng)用避孕藥的婦女妊娠時發(fā)生ICP者，再次妊娠時復(fù)發(fā)率較一般為高。
(2)實驗室研究：很多學(xué)者用動物研究雌激素對膽汁分泌的影響。關(guān)于雌激素導(dǎo)致膽汁淤積可能通過以下途徑：①膽汁的滲透性增加;②肝竇間隙區(qū)鈉、鉀-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使膽鹽轉(zhuǎn)運受到阻礙;③竇狀隙區(qū)域細(xì)胞膜的流動性下降，使膽鹽的通過發(fā)生障礙;④雌激素代謝產(chǎn)物：D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與膽酸的結(jié)構(gòu)相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物。妊娠期產(chǎn)生大量雌激素導(dǎo)致妊娠期某些婦女的膽汁淤積;⑤肝的雌激素受體以及蛋白合成：人們推測雌激素可以使有機(jī)陰離子及膽酸載體合成減少，還影響細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白的有機(jī)陰離子的易位、分泌小泡至膽小管區(qū)域的運行等。
2.ICP與孕激素的關(guān)系 孕激素也是胎盤分泌的激素，盡管人類通常對孕激素有良好的耐受性，但是晚近的臨床的觀察及實驗發(fā)現(xiàn)孕激素與ICP的發(fā)病也存在關(guān)系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人，其中10例發(fā)展成ICP前曾接受過孕激素(0.2～1.0g/d)治療，停止用藥后，部分患者又自然恢復(fù)正常。然而對孕酮引起肝內(nèi)膽汁淤積的機(jī)制所知甚少。早期的研究認(rèn)為孕期孕激素引起膽汁淤積的機(jī)制與雌激素相似，Meug等(1997)同時測定ICP患者和正常孕婦血和尿中膽汁酸和孕酮代謝產(chǎn)物。結(jié)果是ICP孕婦血中5β-孕烷-3α，20α-孕二醇的硫化產(chǎn)物增加，而葡萄糖醛酸結(jié)合的孕酮產(chǎn)物并未改變甚或減少。血中孕酮的代謝產(chǎn)物主要是從膽汁排除，約30%的孕酮硫酸化方式是與焦硫酸結(jié)合，并可能系經(jīng)有機(jī)陰離子載體轉(zhuǎn)運，ICP患者血中孕酮焦硫酸鹽的增加可能反映膽管分泌功能受損，但葡萄糖醛酸并不改變，這說明ICP患者膽管分泌硫酸化甾類化合物有選擇性缺陷。丁西來等(2001)以孕鼠作動物實驗，用孕酮以每日150mg/kg劑量于妊娠第13天至孕20天肌注，結(jié)果除血清的肝酶、膽汁酸及膽紅素升高外，在電子顯微鏡下可見的超微結(jié)構(gòu)中毛細(xì)血管擴(kuò)張，其內(nèi)有高電子密度物沉積，其結(jié)果給孕鼠以雌激素的血液生化表現(xiàn)，肝臟病理變化相似，從電鏡下觀察，其變化更近似于人類的ICP。因此，孕激素有可能也是ICP的原因，但其真正的作用機(jī)制尚待在分子生物學(xué)水平上做進(jìn)一步研究。
3.ICP與抗心磷脂抗體的關(guān)系 抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)是一種自身免疫性抗體，是自身免疫異常的重要表現(xiàn)。ACA的靶抗原是位于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板膜上的心磷脂。ACA作用于靶點，將損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成減少;同時又激活血小板，使血小板黏附、聚集并釋放血栓素A2(TXA2)。而絨毛血管病變和胎盤血管內(nèi)廣泛的血栓形成和梗死是ACA陽性患者妊娠結(jié)局不良的主要病理基礎(chǔ)。ICP患者循環(huán)ACA水平顯著升高，提示兩者間可能存在著某種聯(lián)系。從血液流變性減退、脂質(zhì)代謝異常和血清層黏蛋白增高(與基底膜損傷)方面觀察，ICP與妊高征有某些相同變化，因此有些學(xué)者認(rèn)為免疫功能異常和自身免疫失調(diào)可能也是兩種疾病共同的、與發(fā)病有關(guān)的病理生理變化之一。而肝細(xì)胞可能也受到ACA攻擊，以致肝血流遲緩、肝細(xì)胞功能障礙，發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積。這些尚有待于進(jìn)一步研究。
4.硒與ICP的關(guān)系 硒(selenium，Se)是一種微量元素，妊娠時為滿足孕婦體內(nèi)需求，Se的攝入量增加，Se是谷胱甘肽過氧化酶的一種活性成分，其功能認(rèn)為與維生素E相關(guān)。從流行病學(xué)觀察，ICP的發(fā)生率似乎有季節(jié)性的變化。Reyes等(2000)測定血中硒的濃度，與9年前比較，Se在非妊娠婦女中增加，自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L。在妊娠晚期時降至(1.08±0.25) μmol/L。為研究其季節(jié)性關(guān)系，Reyes等試圖從Se、Zn及Cu在孕婦不同季節(jié)中血液水平的變化。結(jié)果是Se的血中水平在夏季時高達(dá)(1.34±0.19)μmol/L，而Zn及Cu則減少，Reyes等認(rèn)為近年來ICP的發(fā)生率下降可能與Se的升高有關(guān)，而在夏季時的發(fā)生率降低與夏季的硒的血中水平有關(guān)。在國內(nèi)，王竹晨等(2000)亦研究ICP患者血中硒、胎盤中硒的水平 以及其與谷胱甘肽過氧化酶的關(guān)系。ICP患者無論血中的硒及胎盤中硒水平均較正常者低，而谷胱甘肽過氧化酶的活性亦下降，呈一致性;正常妊娠時，抗氧化作用能預(yù)防雌激素的氧化損傷，而ICP患者當(dāng)谷胱甘肽過氧化酶降低時，細(xì)胞抗氧化防御能力下降，而雌激素的負(fù)荷增加，導(dǎo)致自由基形成，影響了肝的胞膜，降低了排泄膽汁的能力。