妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡

(一)發(fā)病原因
SLE的確切病因和發(fā)病機(jī)理至今尚未闡明，它作為一種最典型的自身免疫性疾病(AID)，如同所有AID一樣，它的發(fā)病是多因素的，包括遺傳、內(nèi)分泌、各種感染、環(huán)境及自身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂等因素導(dǎo)致的機(jī)體免疫功能失調(diào)，其中遺傳和激素起著更為重要的作用。
1.遺傳素質(zhì) SLE發(fā)病除了家族聚集(姊妹、母女同患SLE)外，還存在種族差異，這與某些基因有關(guān)。在對(duì)我國(guó)北方地區(qū)的SLE病人調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)以HLA-DR2和HLA-DR9頻率高。
2.激素影響 實(shí)驗(yàn)證實(shí)下丘腦-垂體-腎上腺軸通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋出，從而影響炎癥反應(yīng)。體內(nèi)細(xì)胞合成的細(xì)胞因子又作用于垂體，增加促炎癥激素如PRL的分泌和釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，PRL能活化T淋巴細(xì)胞，使未成熟的B細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉置诿庖咔虻鞍椎臐{細(xì)胞，導(dǎo)致血中免疫球蛋白的增高。
3.免疫功能紊亂 白細(xì)胞介素(IL)對(duì)SLE的發(fā)病亦起了不容忽視的作用。已發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)SLE病人外周單核細(xì)胞分泌的IL-3、IL-6水平顯著高于正常人，而IL-2水平則低于正常人，且血清中IL-8的升高與SLE病情活動(dòng)有關(guān)。在妊娠期病情的緩解或惡化則受到來(lái)自胎盤(pán)的激素分泌及胎兒抑制性T-細(xì)胞(Ts)活性因子移入的影響。
4.物理因素 日光中的紫外線輻射是一誘因，它能誘發(fā)病損或使原有病損加劇。因而有人提出，紫外線作用于表皮細(xì)胞，使細(xì)胞核中的DNA轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶二聚體，后者有較強(qiáng)抗原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生DNA抗體而發(fā)病。
5.感染 有人認(rèn)為SLE的發(fā)病與某些病毒或細(xì)菌感染有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)SLE病人的B細(xì)胞異?；钴S，推測(cè)系受EB病毒感染所致。
總之，隨著分子免疫學(xué)、分子生物學(xué)研究的深入，闡明SLE的多因素性發(fā)病機(jī)制的日子終將會(huì)到來(lái)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.SLE是一較典型的免疫復(fù)合物病，于患者血清中發(fā)現(xiàn)有多種自身抗體，與相應(yīng)抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，這種免疫復(fù)合物沉積于器官及血管，造成多器官的損害。各類(lèi)狼瘡病的臨床表現(xiàn)雖有不同，其中急性壞死性小動(dòng)脈炎、細(xì)動(dòng)脈炎是本病的主要病變。幾乎所有的患者，受累的全身各器官的血管壁中，均有DNA及抗DNA等免疫復(fù)合物沉積形成的變態(tài)反應(yīng)?；顒?dòng)期病變以纖維素樣壞死為主，慢性期血管壁纖維化更為明顯，血管管腔狹窄，器官供血不足，血管周?chē)辛馨图?xì)胞浸潤(rùn)、水腫和基質(zhì)增加。SLE患者體內(nèi)有多種自身抗體，主要是抗核抗體，它能攻擊變性或受損傷之細(xì)胞核，使細(xì)胞核染色質(zhì)喪失，呈均勻腫脹，擠出細(xì)胞體，形成狼瘡小體，當(dāng)補(bǔ)體存在時(shí)，促進(jìn)中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞吞噬狼瘡小體，形成狼瘡細(xì)胞。狼瘡細(xì)胞是SLE特征性病變。SLE患者除了有抗核抗體外，還可以有抗核苷酸抗體、抗核糖蛋白抗體、抗紅細(xì)胞抗體、抗白細(xì)胞抗體、抗血小板抗體等。SLE的組織損害主要是DNA和抗DNA復(fù)合物所致的血管和腎小球病變，其次為特異性紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板的損害，引起狼瘡腎炎、溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜。狼瘡腎炎是免疫復(fù)合物沉積于腎臟，活動(dòng)性狼瘡腎炎患者，由于補(bǔ)體C3、C4、C50分解代謝高，合成代謝減低，補(bǔ)體在血管外分布增加，血清中C3、C4、C50水平降低。腎小球及腎小管病變，導(dǎo)致蛋白尿，腎臟功能下降，嚴(yán)重者腎功能衰竭。
神經(jīng)性狼瘡可能的病理因素有：
(1)腦血管炎性病變。
(2)抗腦細(xì)胞抗體的免疫病理作用。
(3)血腦屏障功能障礙。
腦部的主要改變是細(xì)小血管炎，纖維樣變性，血管壁壞死和增殖性肥厚。腦實(shí)質(zhì)形成局限性微小栓塞，相應(yīng)腦組織亦有細(xì)小軟化，因此腦型SLE患者有神經(jīng)、精神癥狀?？沽字贵w與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂作用，抑制花生四烯酸釋放，前列腺素生成減少，血管收縮，增加血小板聚集，臨床上可出現(xiàn)血壓高或血栓形成的臨床表現(xiàn)?？沽字贵w可以直接作用在損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制纖溶酶原激活物的釋放，促進(jìn)血栓形成，造成腦局部栓塞，臨床上腦型SLE患者亦可以有癲癇發(fā)作或偏癱表現(xiàn)，亦可以有精神癥狀。
末梢血管栓塞，造成肢端壞死或有雷諾現(xiàn)象表現(xiàn)。髂內(nèi)動(dòng)脈、子宮動(dòng)脈及螺旋動(dòng)脈受損，造成胎盤(pán)、絨毛缺血，血流在絨毛間隙灌注不良，導(dǎo)致胎兒的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)障礙，因此SLE孕婦容易發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎死宮內(nèi)、圍生期缺氧。
2.妊娠對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的影響 SLE的病情嚴(yán)重程度不同，產(chǎn)生的影響不同。孕前腎臟損害輕微、腎功能仍正常、持續(xù)進(jìn)行著免疫抑制治療者病情不致惡化。大多數(shù)病人腎功能仍保持良好，但可有10%腎功能受損、產(chǎn)后恢復(fù)，另10%腎功能受損，產(chǎn)后不能完全恢復(fù)(Fine1981)。Mor-Josef(1984)提出：近80%病人妊娠期間臨床情況無(wú)大改變，但其余病人則有不同程度的病情加劇;這種情況多見(jiàn)于尚未完全控制的活動(dòng)期病人或病情雖已控制，但在妊娠后自動(dòng)減量或停服皮質(zhì)激素的病人，除加重腎臟負(fù)擔(dān)及使腎損害加重外，還可激發(fā)紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛及發(fā)生其他對(duì)母體致命的損害。有報(bào)道部分病人產(chǎn)后病情惡化，發(fā)生肺栓塞、肺出血、肺高壓、心臟血管栓塞等。此外由于長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素，免疫功能受到一定影響，產(chǎn)后極易引起感染。
但凡病情處于靜止期內(nèi)懷孕者，即使有腎病變，妊娠仍可順利發(fā)展，妊娠結(jié)局良好，60%可達(dá)到足月，獲得健康新生兒。Burkett(1985)根據(jù)156例病人、242次妊娠的進(jìn)展情況及結(jié)局提出：如病情緩解6個(gè)月以上，腎功能良好(血清肌酐濃度≤133μmol/L，肌酐廓清率≥60ml/min，或尿蛋白量3g/24h)則妊娠進(jìn)展及結(jié)局均良好。
據(jù)我國(guó)調(diào)查分析：根據(jù)病情不同，妊娠與產(chǎn)后可加重SLE病情，惡化率達(dá)17%～55%。在疾病的緩解期或控制期懷孕者44例，孕期惡化者16例(32.6%)，其中早、中期5例，孕28周后11例。因此，SLE緩解達(dá)半年以上或在控制期(癥狀控制或僅服用潑尼松5～10mg/d維持)才允許懷孕;活動(dòng)期和有明顯心腎功能損害者(包括心內(nèi)膜炎、心肌炎、心衰、腎病綜合征、進(jìn)展的腎小球腎炎等)應(yīng)終止妊娠。孕期中須對(duì)母嬰嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，及時(shí)處理合并癥，有計(jì)劃地進(jìn)行干預(yù)性早產(chǎn)，可安全度過(guò)妊娠。
3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡對(duì)妊娠的影響 SLE孕產(chǎn)婦患病率高，妊高征發(fā)病率可達(dá)18%～25%，尤其腎型SLE者更高，有時(shí)難與嚴(yán)重先兆子癇鑒別。據(jù)報(bào)道，它的發(fā)病與SLE的病情密切相關(guān)，活動(dòng)型21例并發(fā)妊高征高達(dá)52.4%，而穩(wěn)定型33例中無(wú)一例發(fā)生。如SLE累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生抽搐，則與子癇抽搐類(lèi)似;發(fā)生血小板減少并存(或無(wú))溶血，更易混淆。
SLE有全身各系統(tǒng)臟器的損害。同樣可直接損害胎盤(pán)，導(dǎo)致胎盤(pán)功能不全者可達(dá)30%(SLE活動(dòng)型和穩(wěn)定型胎盤(pán)功能不全分別為47.6%、18%)，腎型SLE伴高血壓孕婦因子宮胎盤(pán)血管痙攣致胎盤(pán)功能不全的發(fā)生率更明顯增高。已證實(shí)SLE抗體能損傷胎盤(pán)，使胎盤(pán)發(fā)育不良。這種免疫損傷引起小血管壁缺血、缺氧及纖維素樣壞死和急性動(dòng)脈粥樣硬化，造成胎盤(pán)發(fā)育不良，絨毛面積減少，物質(zhì)交換功能受影響，胎兒獲得營(yíng)養(yǎng)減少，是導(dǎo)致SLE孕婦流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒生長(zhǎng)遲緩(IUGR)發(fā)生的重要原因。在妊娠晚期胎兒極易發(fā)生宮內(nèi)窘迫。
SLE的自身抗體還可透過(guò)胎盤(pán)直接危害胎兒。據(jù)張建平(1995)報(bào)道，自然流產(chǎn)率為20.6%(與抗體直接侵害胚胎有關(guān))，早產(chǎn)20.8%，胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)25%，胎死宮內(nèi)5.5%，新生兒死亡6.9%。
SLE孕婦血中的抗舍格倫綜合征A、B抗原的抗體，可能還有其他抗體，屬I(mǎi)gG，可穿越胎盤(pán)侵入胎體，引起新生兒SLE。由于彌漫性心肌炎所致的纖維變性，如發(fā)生于房室結(jié)和His束之間，則可發(fā)生先天性房室傳導(dǎo)阻滯(heartblock)，而引起Adam-Stokes發(fā)作(心傳導(dǎo)阻滯突發(fā)、意識(shí)喪失或伴有抽搐)或心力衰竭，因而需要安裝起搏器。心傳導(dǎo)阻滯也可發(fā)生于胎兒，孕婦檢查仍正常，但日后肯定會(huì)出現(xiàn)SLE癥狀或其他結(jié)締組織疾病。MeCune(1987)曾報(bào)道24例先天性紅斑狼瘡兒童，其中有12例有心傳導(dǎo)阻滯，10例有皮損，2例兩種全具備;3例在新生兒期死亡，11例存活中有5例需帶起搏器。子代發(fā)病與孕婦妊娠期的病情輕重似無(wú)明顯關(guān)系。