小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征

(一)發(fā)病原因
病變(ataxia telangiectasia mutated，ATM)基因定位于染色體11q22～23，包含了66個外顯子，從氨基到碳基依次可分為ATM、、開放閱讀框架(ORF)和磷脂醯肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3-激酶)3個區(qū)。
ATM基因的未翻譯區(qū)(untranslated regions，UTRs)存在廣泛的突變位點，累及ATM、ORF和PI-3激酶3個區(qū)域。70%導(dǎo)致ATM蛋白失活的ATM基因突變?yōu)榇笃稳笔?，其他突變形式有阻斷拼接引起的插入、框架?nèi)缺失和無義突變。
(二)發(fā)病機制
ATM蛋白作為PI3-激酶相關(guān)家族，參與細胞周期調(diào)控、細胞內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)運和DNA損傷的反應(yīng)。當(dāng)細胞受到放射線照射時，ATM蛋白的主要功能是使細胞周期處于靜止期，使受損的DNA有機會得以修復(fù)。ATM通過磷酸化途徑保持p53的穩(wěn)定性和與蛋白酪氨酸激酶c-Abl結(jié)合為復(fù)合物以便調(diào)控細胞周期。ATM基因突變使受損細胞持續(xù)處于分裂期，受損的DNA在細胞不斷分裂過程中其DNA不但得不到修復(fù)，更容易發(fā)生進一步斷裂。細胞端粒有縮短的現(xiàn)象，導(dǎo)致細胞凋亡。此可解釋共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征患者對放射性高度敏感性及小腦Purkinje細胞死亡誘發(fā)的進行性小腦共濟失調(diào)。
根據(jù)無效等位基因優(yōu)勢原理，突變形式不同可導(dǎo)致臨床表型的極大差異，從典型ATS臨床表型到無任何臨床癥狀。