小兒淀粉樣變性病

(一)發(fā)病原因
淀粉樣變性的病因迄今尚未闡明，但可能與以下因素有關(guān)：
1.理化因素 在動物實驗中，可用細菌毒素如大腸埃希桿菌內(nèi)毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血漿球蛋白、甲膽蒽、膠狀硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射線等理化因素來制造淀粉樣變性的模型，不過最常用的是酪蛋白，將10%酪蛋白5ml給兔子做皮下注射，每周2次，3個月后即可發(fā)生淀粉樣變性。
2.免疫因素 淀粉樣物沉積多伴有慢性或復(fù)發(fā)性感染或炎癥性疾病如結(jié)核、瘤性麻風(fēng)、梅毒等疾病，但不同國家和地區(qū)的發(fā)病率差別很大。據(jù)報道，印度約3/4(150/200)的繼發(fā)性淀粉樣變性系結(jié)核病引起，而北美極少。瘤性麻風(fēng)伴發(fā)淀粉樣變性以非洲、印度、東南亞、南美等地多見，發(fā)病率為3%～33%。其他如慢性骨髓炎、燒傷、截癱伴褥瘡、慢性腎盂腎炎、血吸蟲病、囊性纖維化等疾病也較常并發(fā)此病。皮下注射海洛因(二醋嗎啡)致慢性化膿性皮膚感染，以及有報道繼發(fā)性淀粉樣變性與人類免疫缺陷病毒感染有關(guān)，這些都支持了淀粉樣物是抗原-抗體反應(yīng)之結(jié)果，抗原-抗體復(fù)合物的直接沉積，或是過量的抗原-抗體反應(yīng)時，淀粉樣物是抗體合成中的副產(chǎn)品。有的研究還指出，在這過程中補體起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可見淀粉樣變性，最常見的是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有報道1000例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者隨訪10年后有3.1%因并發(fā)淀粉樣變性而死亡;其次為強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、進行性硬化癥、Still病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Reiter綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征)、Behcet病、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病及Wipple病等。
有學(xué)者認為，淀粉樣物是一種生理性物質(zhì)，正常人體內(nèi)存在微量，且隨年齡增長而增多。一旦T細胞功能減退而B細胞功能亢進，則淀粉樣物產(chǎn)生就過多，會導(dǎo)致病理改變;或者是B細胞功能有缺陷，產(chǎn)生異常輕鏈，因其溶解度低而易沉積于組織中，造成淀粉樣變性。實驗表明，胸腺先天性發(fā)育不全時，淀粉樣變性的誘發(fā)時間縮短，說明了T細胞功能在發(fā)病中的重要性。
3.遺傳因素 臨床上，淀粉樣變性常見于某些遺傳性疾病如家族性地中海熱、家族性淀粉樣物多神經(jīng)病變、家族性淀粉樣物心肌病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)鏏lzheimer病、Down綜合征和遺傳性大腦出血性淀粉樣變性等，因而認為淀粉樣變性與遺傳有一定關(guān)系。
4.漿細胞疾病 若干漿細胞疾病會發(fā)生淀粉樣變性，如多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病等。Osserman等強調(diào)了Bence-Jones蛋白與淀粉樣變性間的關(guān)系，認為淀粉樣變性患者的Bence-Jones蛋白具有較大的與某些正常組織相結(jié)合的傾向，稱之為致淀粉樣物Bence-Jones蛋白。Glenner等通過氨基酸序列研究證實了某些淀粉樣物纖絲和Bence-Jones蛋白的可變區(qū)相同，故輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列與淀粉樣變性密切相關(guān)。Glenner等還用胃蛋白酶(pH 3.5，37℃)消化單株Bence-Jones蛋白，制造淀粉樣物纖維，結(jié)果具有淀粉樣物的典型電鏡改變和特征性的染色反應(yīng)。在AL蛋白中，λ輕鏈與淀粉樣變性的關(guān)系比κ輕鏈更為密切，λ輕鏈也有β-折疊式結(jié)構(gòu)。
5.腫瘤性疾病 有不少惡性腫瘤患者常并發(fā)淀粉樣變性，如Hodgkin病、惡性淋巴瘤、免疫母細胞淋巴結(jié)病、重鏈病，以及直腸、肺、肝、腎及食管的癌癥都可發(fā)生繼發(fā)性淀粉樣變性。
6.其他 長期血液透析致AH蛋白過度增加亦可伴發(fā)繼發(fā)性淀粉樣變性。
(二)發(fā)病機制
淀粉樣變性的確切發(fā)病原理不甚明了?？傮w認為，正常人不斷有少量淀粉樣物產(chǎn)生，而又不斷地被機體的溶解機制所消除，兩者達到動態(tài)平衡而不致有淀粉樣物在體內(nèi)沉積。只有當(dāng)各種原因使淀粉樣物產(chǎn)生過多，或是消除過少，或是兩者兼有才使淀粉樣物沉積。
在所有的淀粉樣變性中，纖絲蛋白都有一種血清前質(zhì)蛋白。因外界刺激導(dǎo)致能被沉積或被降解為淀粉樣物纖絲的前質(zhì)蛋白過度產(chǎn)生，使其血清濃度增高，或在某種情況下，淀粉樣物前質(zhì)蛋白基因突變使其基本結(jié)構(gòu)改變，是導(dǎo)致淀粉樣變性的一個因素。如在繼發(fā)性淀粉樣變性中，外界的某種刺激物促使巨噬細胞產(chǎn)生IL-1，IL-1刺激肝細胞產(chǎn)生大量的SAA，SAA一方面被分解代謝，而另一方面被降解為AA蛋白。在對淀粉樣物敏感的小鼠中，給予外源性的SAA后可見其快速地摻合，進入淀粉樣物纖絲。在體外，使用來自正常人血清或尿中純化的天然的β2-M而導(dǎo)致淀粉樣物纖絲的形成，從而推測在透析相關(guān)的淀粉樣變性中，由于腎功能不全患者血清中β2-MG異常升高，而當(dāng)今透析膜未能減少其濃度，致使異常升高的血清β2-MG為淀粉樣變性的發(fā)生和發(fā)展創(chuàng)造了條件。又如在家族性多神經(jīng)病變中，因單個氨基酸置換所形成的變異的前清蛋白可使正常的降解過程無效，或可以因形態(tài)的改變而導(dǎo)致變異的前清蛋白以淀粉樣物纖絲的形式沉積。
在淀粉樣變性的發(fā)生和發(fā)展中，前質(zhì)蛋白的內(nèi)在特性決定了其易感性。在體外實驗證實僅某些輕鏈的亞型可轉(zhuǎn)變?yōu)榈矸蹣游锢w絲。臨床上僅15%～20%的多發(fā)性骨髓瘤和輕鏈病患者伴有淀粉樣變性，如λⅥ亞組的Bence-Jones蛋白易產(chǎn)生淀粉樣物纖絲。這種輕鏈具有異常的結(jié)構(gòu)特征。至于單克隆輕鏈被沉積為淀粉樣物靠何種機制還不清楚，但從一例與骨髓瘤有關(guān)的淀粉樣變性患者的體外骨髓細胞培養(yǎng)中顯示，淀粉樣物存在于巨噬細胞中，而漿細胞中則無。由此推測，漿細胞合成輕鏈蛋白，接著由巨噬細胞加工產(chǎn)生淀粉樣物。
實驗觀察發(fā)現(xiàn)，在正常人的單核細胞和鼠的腹腔巨噬細胞中有一種或多種表面相關(guān)蛋白酶，這些酶具有將SAA和AA蛋白分解為較小片段的能力。而繼發(fā)性淀粉樣變性患者的單核細胞，在體外不能降解SAA。由此推測，單核細胞的功能紊亂是導(dǎo)致淀粉樣變性的又一個因素。
此外，在淀粉樣物纖絲的形成和發(fā)展過程中有兩種因子參與，即淀粉樣物增強因子和消退因子。從淀粉樣變性之前的鼠脾中提取的增強因子可以縮短用酪蛋白誘發(fā)淀粉樣變性的時間。還已確定，血清中存在著能促進懸浮于瓊脂中的AA淀粉樣物纖絲溶解的因子。但其在淀粉樣變性發(fā)病中的確切作用尚未明了。
有關(guān)在人類淀粉樣物沉積的易感性和耐受性方面的遺傳因素的作用知之甚少，甚至在淀粉樣變性的家族形式中，有缺陷的基因操縱淀粉樣物在特異部位沉積的確切機制也還有待于進一步闡明。
一般認為，淀粉樣物蛋白引起組織損傷的病理生理機制可能是由于這些蛋白通過毛細血管壁時，一部分沉積于血管壁，其余的則彌散到細胞外，組織間隙中，致局部組織增生、肥大、萎縮，導(dǎo)致組織損傷，臟器的功能障礙。在此過程中，各種炎性介質(zhì)、體內(nèi)的各種細胞因子、生長因子等都參與，并起到不同程度的作用，但確切機制仍有待進一步深入研究。