小兒遺傳性共濟失調(diào)

(一)發(fā)病原因
1863年描述的Friedreich共濟失調(diào)(FRDA)是一種最常見的早發(fā)型常染色體隱性共濟失調(diào)。最基本的臨床表現(xiàn)為青少年起病(青春期到25歲之間)，進行性步態(tài)和肢體共濟失調(diào)、腱反射缺失、跖反射伸性反應。其他常見特征為構音障礙、皮質(zhì)脊髓束性笨拙、腿部本體感覺功能缺失、脊柱側凸和心臟病。25歲以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共濟失調(diào),要與遲發(fā)的Friedreich共濟失調(diào)及其他諸如伴有腱反射缺失的早發(fā)性小腦性共濟失調(diào)等“Friedreich共濟失調(diào)樣”綜合征區(qū)分開來。隨著Friedreich共濟失調(diào)基因被克隆，已經(jīng)明確某些“Friedreich共濟失調(diào)樣”綜合征,也是Friedreich共濟失調(diào)基因突變的結果。
臨床上應用較多的分類如下：
1.脊髓型 包括：
①弗里德里希共濟失調(diào)(Friedreichs ataxia);
②遺傳性痙攣性截癱;
③后柱性共濟失調(diào)等。
2.脊髓小腦型 包括：
①遺傳性痙攣性共濟失調(diào);
②無β脂蛋白血癥;
③共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(Louis-Bar綜合征);
④脊髓腦橋變性等。
3.小腦型 包括：
①橄欖橋小腦萎縮;
②小腦橄欖萎縮;
③肌陣攣性小腦協(xié)調(diào)障礙(Ramsay-Hunt綜合征);
④Machedo-Joseph病(又稱Azorean病);
⑤遺傳性共濟失調(diào)-白內(nèi)障-侏儒-智力缺陷綜合征;
⑥Hartnup病等。
由于該分類未包括病因及發(fā)病機制，造成與其他分類方法的重疊。例如無β脂蛋白血癥及Hartnup病屬先天代謝異常，共濟失調(diào)毛細血管擴張癥則又屬神經(jīng)皮膚綜合征的范疇。
(二)發(fā)病機制
1.弗里德里希共濟失調(diào)(Friedreichs ataxia) 弗里德里希共濟失調(diào)首先由Friedreich于1863年報告，是遺傳性共濟失調(diào)中研究較深入的類型。多數(shù)病例尤其是典型病例屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)病例似屬顯性遺傳，或為散發(fā)。本病的病因尚不清楚，亦未發(fā)現(xiàn)特異性的生化異常。病變主要累及脊髓后索和側索中的脊髓小腦后束和錐體束，脊髓小腦前束病變較輕。病理改變主要為神經(jīng)纖維脫髓鞘及軸索破裂，Clark柱細胞消失，膠質(zhì)增生。后根也有類似病變。小腦損害相對較輕微或為正常。多數(shù)病例伴有心肌纖維的彌漫性變性和結締組織增生。
2.遺傳學 Friedreich共濟失調(diào)的基因(X25)定位于第9號染色體的9q，編碼一個高度保守的蛋白，frataxin。95%以上的Friedreich共濟失調(diào)病人是X25基因第一個內(nèi)含子的GAA三聯(lián)子的重復擴增的純合子。少數(shù)Friedreich共濟失調(diào)病人是一個GAA內(nèi)含子擴增和截斷(truncating)或無義(missense)突變的雜合子。一些但不是全部病人為不典型和輕度病變的復合雜合子。
正常染色體一般少于42個三聯(lián)子重復，但病變的染色體有66～1700個重復。當?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>癰改復『⑹?，正常扰f宓鬧馗詞俏榷ǖ?，但札f嗟腉AA重復顯示減數(shù)分裂的不穩(wěn)定性，經(jīng)常在父方傳遞后收縮及母方傳遞后擴增或收縮。重復子擴增的減數(shù)分裂的不穩(wěn)定性在不同的組織包括不同腦區(qū)有所不同。
Friedreich共濟失調(diào)基因的表達具有組織特異性，在Friedreich共濟失調(diào)中多數(shù)受累的部位其表達最高，例如心、肝、骨骼肌和胰腺。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，脊髓的表達水平最高，小腦最低。frataxin位于線粒體內(nèi)膜。在frataxin相應物中缺乏酵母細胞會使線粒體中鐵積聚而增加了對氧化應激的敏感性。Friedreich共濟失調(diào)病人的心臟中可見鐵沉積和鐵硫酶的缺陷。Friedreich共濟失調(diào)的發(fā)病機制可能是線粒體功能障礙及自由基毒性作用。
3.共濟失調(diào)毛細血管擴張癥 共濟失調(diào)毛細血管擴張癥，又名Louis-Bar綜合征是累及神經(jīng)、血管、皮膚、內(nèi)分泌、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等的原發(fā)性免疫缺陷病。也是一種染色體不穩(wěn)定綜合征。主要病理改變是彌漫性小腦皮質(zhì)萎縮，脊髓薄束和脊髓小腦束脫髓鞘。胸腺明顯縮小或缺失。
4.橄欖橋小腦萎縮 橄欖橋小腦萎縮呈常染色體顯性遺傳或為散發(fā)。病變主要累及橄欖核、腦橋基底核和小腦半球。脊髓后索和脊髓小腦束也可受累。受累部位細胞明顯減少，髓鞘脫失。