尿崩癥

(一)發(fā)病原因
1.中樞性尿崩癥 任何導(dǎo)致AVP合成、分泌與釋放受損的情況都可引起本癥的發(fā)生，中樞性尿崩癥的病因有原發(fā)性、繼發(fā)性與遺傳性3種。
(1)原發(fā)性：病因不明者占1/3～1/2。此型患者的下丘腦視上核與室旁核內(nèi)神經(jīng)元數(shù)目減少，Nissil顆粒耗盡。AVP合成酶缺陷，神經(jīng)垂體縮小。
(2)繼發(fā)性：中樞性尿崩癥可繼發(fā)于下列原因?qū)е碌南虑鹉X-神經(jīng)垂體損害，如顱腦外傷或手術(shù)后、腫瘤(包括原發(fā)于下丘腦、垂體或鞍旁的腫瘤或繼發(fā)于乳腺癌、肺癌、白血病、類癌等惡性腫瘤的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移)等;感染性疾病，如結(jié)核、梅毒、腦炎等;浸潤性疾病，如結(jié)節(jié)病、肉芽腫病(如 Wegener肉芽腫)組織細(xì)胞增生癥Hand-Schüller-Christian病;腦血管病變，如血管瘤;自身免疫性疾病，有人發(fā)現(xiàn)患者血中存在針對下丘腦AVP 細(xì)胞的自身抗體;Sheehan綜合征等。
(3)遺傳性：遺傳方式可為X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。X連鎖隱性遺傳方式者多由女性遺傳，男性發(fā)病，雜合子女孩可有尿濃縮力差，一般癥狀輕，可無明顯多飲多尿。wolfrarn綜合征或稱DIDMOAD綜合征，臨床癥群包括尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳聾，它是一種常染色體隱性遺傳疾病，常為家族性，病人從小多尿，本癥可能因為滲透壓感受器缺陷所致。
2.腎性尿崩癥 腎臟對AVP產(chǎn)生反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)受到損害導(dǎo)致腎性尿崩癥，病因有遺傳性與繼發(fā)性兩種。
(1)遺傳性：呈X-連鎖隱性遺傳方式，由女性遺傳，男性發(fā)病，多為家族性。近年已把腎性尿崩癥基因即G蛋白耦聯(lián)的AVP-V2R基因精確定位于X染色體長臂端粒Xq28帶上。
(2)繼發(fā)性：腎性尿崩癥可繼發(fā)于多種疾病導(dǎo)致的腎小管損害，如慢性腎盂腎炎、阻塞性尿路疾病、腎小管性酸中毒、腎小管壞死、淀粉樣變、骨髓瘤、腎臟移植與氮質(zhì)血癥。代謝紊亂如低鉀血癥、高鈣血癥也可導(dǎo)致腎性尿崩癥。多種藥物可致腎性尿崩癥，如慶大霉素、頭孢唑林鈉、諾氟沙星、阿米卡星、鏈霉素、大劑量地塞米松、過期四環(huán)素、碳酸鋰等。應(yīng)用碳酸鋰的患者中20%～40%可致腎性尿崩癥，其機制可能是鋰鹽導(dǎo)致了細(xì)胞cAMP生成障礙，干擾腎臟對水的重吸收。
總的說來，中樞性尿崩癥可分為兩大類：先天性和獲得性。前者主要有家族性中樞性尿崩癥、家族性垂體功能減退癥以及先天性巨細(xì)胞病毒感染引起的尿崩癥;后者主要有特發(fā)性中樞性尿崩癥以及創(chuàng)傷、手術(shù)、腫瘤、缺血、感染、肉芽腫性病變、自身免疫等引起的尿崩癥。先天性中樞性尿崩癥、特發(fā)性中樞性尿崩癥以及自身免疫性中樞性尿崩癥皆因神經(jīng)垂體系統(tǒng)本身病變所致，有人將其統(tǒng)稱為原發(fā)性中樞性尿崩癥;外傷、手術(shù)、腫瘤、感染、肉芽腫及血管性病變所致者則稱為繼發(fā)性中樞性尿崩癥。
20世紀(jì)80年代的資料顯示，約30%的病例為特發(fā)性;25%的病例與腦部腫瘤有關(guān);20%的病例由顱腦手術(shù)所致;16%的病例繼發(fā)于腦部外傷。近年來由于CT 和MRI的廣泛應(yīng)用使臨床醫(yī)生能較早地發(fā)現(xiàn)腦部微小腫瘤，故腫瘤所占的比例上升，而特發(fā)性中樞性尿崩癥所占的比例則相對下降。中樞性尿崩癥的病因還與年齡有關(guān)：在兒童，約60%的病例與腦瘤有關(guān)，25%的病例與腦部退行性病變有關(guān)。
【發(fā)病機理】
1.血管加壓素的生理
(一)AVP的合成與代謝 血管加壓素在下視丘視上核、室旁核神經(jīng)元內(nèi)合成，其最初產(chǎn)物為前激素原，進入高爾基體內(nèi)形成激素原，后者被包裹在神經(jīng)分泌囊泡內(nèi)。囊泡沿神經(jīng)垂體束軸突流向神經(jīng)垂體，在流勸過程中通過酶的作用產(chǎn)生活性九肽，即精氨酸血管加壓素(Arginine Vasopressin,AVP)和一種分子量(neurophysin)以及一種39個氨基酸組成的糖肽。這三種產(chǎn)物均釋放到外周血中。AVP由下丘腦神經(jīng)元分泌后，沿丘腦-神經(jīng)垂體束下行至末梢，儲存于神經(jīng)垂體中。近年來發(fā)現(xiàn)AVP纖維也見于正中隆起外側(cè)帶，AVP也可分泌到垂體門脈系統(tǒng)，在第三腦室底部及腦干血管運動中樞等處。
AVP與位于腎臟遠曲小管、集合管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，促進水從管腔向間質(zhì)流的，幫助維持滲透壓和體液容量的恒定。AVP在血漿中濃度很低，并無血管活性作用，但高濃度的AVP作用于V1受體可以引起血管收縮。存在于大腦軸突的AVP的可能參與學(xué)習(xí)和記憶過程，正中隆起的AVP纖維可能與促進ACTH釋放有關(guān)。
血漿和尿液中的AVP濃度可用免疫法測定。在隨意攝入液體的情況下，神經(jīng)垂體含近6單位或18mmol(20μg)的AVP，外周血AVP濃度在2.3～7.4pmol/L(2.5～8ng/L)。血中AVP濃度隨晝夜變化，深夜及清晨最高，午后最低。在正常給水時，健康人24小時從腦垂體釋放AVP23～1400pmol(400～1500ng)，從尿中排出AVP23～80pmol(25～90ng)。禁水24～48小時后，AVP的釋放增加3～5倍，血及尿中水平持續(xù)增加。AVP主要在肝臟和腎臟滅活，近7%～10%的AVP以活性形式從尿中排出。
(二)AVP釋放的調(diào)節(jié)
1.滲透壓感受器 AVP的釋放受多種刺激的影響。正常情況下AVP的釋放主要由于下視丘的滲透壓感受器調(diào)節(jié)，滲透壓的變化刺激AVP的產(chǎn)生與釋放。血漿滲透壓變化與AVP釋放的反饋調(diào)節(jié)機制使血漿滲透壓維持在狹小的范圍。給于正常人20ml/kg水負(fù)荷后，平均血漿滲透壓為281.7mOsm/kg·H2O在給于水負(fù)荷的人注射高滲鹽水后血漿滲透壓為287.3/kg·H2O。
2.容量調(diào)節(jié) 血容量下降刺激左心房和肺靜脈的張力感受器，通過減少來自壓力感受器對下視丘的張力抑制性沖動而刺激AVP釋放。除此之外，正在呼喊、直立、溫?zé)岘h(huán)境所致的血管舒張均可激發(fā)這一機制恢復(fù)血容量。容量減少可使循環(huán)AVP濃度達到高滲透壓所致的AVP濃度的10倍。
3.壓力感受器 低血壓刺激頸動脈和主動脈壓力感受器，刺激AVP釋放。失血所致的低血壓是最有效的刺激，此時血漿AVP濃度明顯增加，同時可導(dǎo)致血管收縮，直到恢復(fù)血容量維持血壓的作用。
4.神經(jīng)調(diào)節(jié) 下視丘許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)多肽具有調(diào)節(jié)AVP釋放的功能。如乙酰膽堿、血管緊張素Ⅱ、組織胺、緩激肽、γ-神經(jīng)肽等均可刺激AVP的釋放。隨著年齡增大，AVP時血漿滲透壓增高的反應(yīng)性增強，血漿AVP濃度進行性升高。。這些生理變化可能便老年人易患水貯留和低鈉血癥的危險性增高。
5.藥物影響 能刺激AVP釋放的藥物包括煙堿、嗎啡、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氯貝丁酯、氯磺丙脲及某些三環(huán)類抗憂郁藥。乙醇可通過抑制神經(jīng)垂體功能產(chǎn)生利尿作用。苯妥英鈉、氯丙嗪可抑制AVP的釋放而產(chǎn)生利尿作用。
(三)AVP對禁水和水負(fù)荷的反應(yīng) 禁水可以增加滲透壓刺激抗利尿激素釋放。禁水后最大尿滲透壓隨著腎髓質(zhì)滲透壓和其他腎內(nèi)因素而改變。正常人禁水18～24小時后，血漿滲透壓很少超過292mOsm/kg·H2O。血漿AVP濃度增加到14～23pmol/L(15～25ng/L)。進水后可抑制AVP釋放。正常人飲入20ml/kg的水負(fù)荷后，血漿滲透壓下降至平均281.7mOsm/kg·H2O。
(四)AVP釋放和渴覺的關(guān)系 正常情況下，AVP的釋放和口渴的感覺協(xié)調(diào)一致，兩者均由漿滲透壓輕度增高所引起。當(dāng)血漿滲透壓升至292mOsm/kg·H2O以上時，口渴感逐漸明顯，直到尿濃縮達最在限度時才刺激飲水。因此，在正常情況下，失水引起的輕度高奐鈉可增強渴覺，增加液體攝入，以恢復(fù)和維持正常血漿滲透壓。相反，當(dāng)渴覺喪失時，體液喪失不能通過飲水及時糾正，盡管此時AVP釋放能夠最大限度地濃縮尿液，仍會發(fā)生高鈉血癥。
(五)糖皮質(zhì)激素的作用 腎上腺皮質(zhì)激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用?？嫉乃煽商岣哒Ｈ胼斪⒏邼B鹽水引起AVP釋放的滲透壓閾值，糖皮質(zhì)激素可以防止水中毒，并可對腎上腺皮質(zhì)功能減退時機體對水負(fù)荷反應(yīng)異常。腎上腺功能減退時，尿液釋放能力下降可能部分是由于循環(huán)中AVP過多所致，但糖皮質(zhì)激素在AVP缺乏時可以直接作用于腎小管，減低水的通透性，在AVP缺乏的情況下增加自由水的排泄。
(六)AVP作用的細(xì)胞學(xué)機制 AVP作用小腎小管的機制：①AVP與管腔對面腎小管細(xì)胞膜上的V2受體結(jié)合;②激素-受體復(fù)合物通過鳥苷酸結(jié)合刺激蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶;③環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的生成增加;④c-AMP轉(zhuǎn)移到腔面細(xì)胞膜上，激活膜上的蛋白激酶;⑤蛋白激酶導(dǎo)致膜蛋白磷酸化;⑥腔面膜對水的通透性增加，使水的重吸收增加。很多離子和藥物能影響AVP的作用。鈣和鋰抑制腺苷酸環(huán)化酶對AVP的反應(yīng)，也抑制依賴cAMP的蛋白激酶。相反，氯磺丙脲增強AVP誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶激活作用。
2. 在AVP生成和釋放的任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生功能障礙均導(dǎo)致發(fā)病。通過比較正常飲水、水負(fù)荷、禁水情況下血漿和尿液滲透壓的變化，可以將中樞性尿崩癥歸納為四型：①型：禁水時血滲透壓明顯升高時，而尿滲透壓很少升高，注射高滲鹽水時沒有AVP的釋放。這種類型確實存在AVP缺乏。②型：禁水時尿滲透壓突然升高，但在注射鹽水時，沒有滲透壓閾值。這些病人缺乏滲透壓感覺機制，僅在嚴(yán)重脫水導(dǎo)致低學(xué)容量時才能夠刺激AVP釋放。③型：隨著血漿滲透壓升高，尿滲透壓略有升高，AVP釋放閾值升高。這些病人具有緩慢AVP釋放機制，或者說滲透壓感受器敏感性減低。④型：血和尿滲透壓曲線均移向正常的右側(cè)，這種患者在于血漿滲透壓正常時即開始釋放AVP，但釋放量低于正常。②～④型患者對惡心、煙堿、乙酰膽堿、氯磺丙脲、安妥明有很好的抗利尿作用，提示AVP的合成和貯存是存在的，在適當(dāng)?shù)拇碳は虏裴尫?。在極少情況下，②～④型患者可為無癥狀的高鈉血癥而尿崩癥很輕微，甚至缺乏尿崩癥的依據(jù)。