類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

一.發(fā)病原因
病因尚未完全明確。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一個與環(huán)境、細(xì)胞、病毒、遺傳、性激素及神經(jīng)精神狀態(tài)等因素密切相關(guān)的疾病。
(一)細(xì)菌因素 實驗研究表明A組鏈球菌及菌壁有肽聚糖(peptidoglycan)可能為RA發(fā)病的一個持續(xù)的刺激原，A組鏈球菌長期存在于體內(nèi)成為持續(xù)的抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，發(fā)生免疫病理損傷而致病。支原體所制造的關(guān)節(jié)炎動物模型與人的RA相似，但不產(chǎn)生人的RA所特有的類風(fēng)濕因子(RF)。在RA病人的關(guān)節(jié)液和滑膜組織中從未發(fā)現(xiàn)過細(xì)菌或菌體抗原物質(zhì)，提示細(xì)菌可能與RA的起病有關(guān)，但缺乏直接證據(jù)。
(二)病毒因素 RA與病毒，特別是EB病毒的關(guān)系是國內(nèi)外學(xué)者注意的問題之一。研究表明，EB病毒感染所致的關(guān)節(jié)炎與RA不同，RA病人對EB病毒比正常人有強烈的反應(yīng)性。在RA病人血清和滑膜液中出現(xiàn)持續(xù)高度的抗EB病毒—胞膜抗原抗體，但到目前為止在RA病人血清中一直未發(fā)現(xiàn)EB病毒核抗原或殼體抗原抗體。
(三)遺傳因素 本病在某些家族中發(fā)病率較 高，在人群調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR4與RF陽性患者有關(guān)。HLA研究發(fā)現(xiàn)DW4與RA的發(fā)病有關(guān)，患者中70%HLA-DW4陽性，患者具有該點的易感基因，因此遺傳可能在發(fā)病中起重要作用。
(四)性激素 研究表明RA發(fā)病率男女之比為1∶2～4，妊娠期病情減輕，服避孕藥的女性發(fā)病減少。動物模型顯示LEW/n雌鼠對關(guān)節(jié)炎的敏感性高，雄性發(fā)病率低，雄鼠經(jīng)閹割或用β-雌二醇處理后，其發(fā)生關(guān)節(jié)炎的情況與雌鼠一樣，說明性激素在RA發(fā)病中起一定作用。
寒冷、潮濕、疲勞、營養(yǎng)不良、創(chuàng)傷、精神因素等，常為本病的誘發(fā)因素，但多數(shù)患者前常無明顯誘因可查。
(二)發(fā)病機制
發(fā)病機理尚未完全明確，認(rèn)為RA是一種自身免疫性疾病已被普遍承認(rèn)。具有HLA-DR4和DW4型抗原者，對外界環(huán)境條件、病毒、細(xì)菌、神經(jīng)精神及內(nèi)分泌因素的刺激具有較高的敏感性，當(dāng)侵襲機體時，改變了HLA的抗原決定簇，使具有HLA的有核細(xì)胞成為免疫抑制的靶子。由于HLA基因產(chǎn)生可攜帶T細(xì)胞抗原受體和免疫相關(guān)抗原的特性，當(dāng)外界刺激因子被巨噬細(xì)胞識別時，便產(chǎn)生T細(xì)胞激活及一系列免疫介質(zhì)的釋放，因而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
細(xì)胞間的相互作用使B細(xì)胞和漿細(xì)胞過度激活產(chǎn)生大量免疫球蛋白和類風(fēng)濕因子(RF)的結(jié)果，導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成，并沉積在滑膜組織上，同時激活補體，產(chǎn)生多種過敏毒素(C3a和C5a趨化因子)。局部由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的因子如IL-1、腫瘤壞死因子a、和白三烯B4，能刺激我形核白細(xì)胞移行進入滑膜。局部產(chǎn)生前列腺素E2的擴血管作用也能促進炎癥細(xì)胞進入炎癥部位，能吞噬免疫復(fù)合物及釋放溶酶體，包括中性蛋白酶和膠原酶，破壞膠原彈力纖維，使滑膜表面及關(guān)節(jié)軟骨受損。RF還可見于浸潤滑膜的閃細(xì)胞，增生的淋巴濾泡及滑膜細(xì)胞內(nèi)，同時也能見到IgG-RF復(fù)合物，故即使感染因素不存在，仍能不斷產(chǎn)生RF，使病變反應(yīng)發(fā)作成為慢性炎癥。
RF滑膜的特征是存在若干由活性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其它細(xì)胞所分泌的產(chǎn)物，這些細(xì)胞活性物質(zhì)包括多種因子：T淋巴細(xì)胞分泌出如白介素Ⅱ(IL-2)、IL-6、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)、腫瘤壞死因子a、變異生長因子β：來源于激活巨噬細(xì)胞的因子包括IL-1、腫瘤壞死因子a、IL-6、GM-CSF、巨噬細(xì)胞CSF，血小板衍生的生長因子：由滑膜中其它細(xì)胞(成纖維細(xì)胞和內(nèi)長細(xì)胞)所分泌的活性物質(zhì)包括IL-1、IL-6、GM-CSF和巨噬細(xì)胞CSF。這些細(xì)胞活性物質(zhì)能說明類風(fēng)濕性滑膜炎的許多特性，包括滑膜組織的炎癥、滑膜的增生、軟骨和骨的損害，以及RA的全身。細(xì)胞活性物質(zhì)IL-1和腫瘤壞死因子，能激活原位軟骨細(xì)胞，產(chǎn)生膠原酶和蛋白分解酶破壞局部軟骨。
RF包括IgG、IgA、IgM，在全身病變的發(fā)生上起重要作用，其中IgG-RF本身兼有抗原和抗體兩種結(jié)合部位，可以自身形成雙體或多體。含IgG的免疫復(fù)合物沉積于滑膜組織中，刺激滑膜產(chǎn)生IgM0、IgA型RA。IgG-RF又可和含有IgG的免疫復(fù)合物結(jié)合、其激活補體能力較單純含IgG的免疫復(fù)合物更大。
1.關(guān)節(jié)病變
(1)滑膜的改變：關(guān)節(jié)病變由滑膜開始，滑膜充血、水腫。以靠近軟骨邊緣的滑膜最為明顯。在滑膜表面有纖維蛋白滲出物覆蓋?；び辛馨图?xì)胞、漿細(xì)胞及少量多核粒細(xì)胞浸潤。在滑膜下層浸潤的細(xì)胞，形成“淋巴樣小結(jié)”，有些在小血管周圍聚集。滑膜表層細(xì)胞增生呈柵欄狀，表面絨毛增生。在晚期大部分浸潤細(xì)胞為漿細(xì)胞，關(guān)節(jié)腔內(nèi)有滲出液。
(2)肉芽腫形成：在急性炎癥消退后，滲出波逐步吸收。在細(xì)胞浸潤處毛細(xì)血管周圍成纖維細(xì)胞增生明顯?；ぜ?xì)胞成柱狀，呈柵欄狀排列，滑膜明顯增厚呈絨毛狀?；?nèi)血管增生，滑膜內(nèi)血管增多，即成肉芽腫，并與軟骨粘連，向軟骨內(nèi)侵入。血管內(nèi)膜細(xì)胞中有溶酶體空泡形成;血管周圍有漿細(xì)胞圍繞，滑膜內(nèi)并可見“類風(fēng)濕細(xì)胞”聚集。
(3)關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的改變：由于由滑膜出現(xiàn)的肉芽組織血管導(dǎo)向軟骨內(nèi)覆蓋侵入，逐漸向軟骨中心部位蔓延，阻斷了軟骨由滑液中吸收營養(yǎng)，軟骨逐步被吸收。同時由于溶酶體內(nèi)的蛋白降解酶、膠原酶的釋放，使軟骨基質(zhì)破壞、溶解，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨廣泛破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)面粗糙不平，血管翳機化后形成粘連，纖維組織增生，關(guān)節(jié)腔內(nèi)形成廣泛粘連，而使關(guān)節(jié)功能明顯受限，形成纖維性強直。待關(guān)節(jié)軟骨面大部吸收后，軟骨下骨大面積破骨與成長反應(yīng)同時發(fā)生，在骨端間形成新骨，而致關(guān)節(jié)骨性強直。
由于關(guān)節(jié)內(nèi)長期反復(fù)積液，致關(guān)節(jié)囊及其周圍韌帶受到牽拉而延長松弛。再加上關(guān)節(jié)面和骨端的破壞，使關(guān)節(jié)間隙變窄，使關(guān)節(jié)韌帶更為松弛。由于關(guān)節(jié)炎癥及軟骨面破壞，病人因疼痛常處于強迫體位。關(guān)節(jié)周圍的肌肉發(fā)生保護性痙攣。關(guān)節(jié)周圍的肌肉、肌腱、韌帶和筋膜也受到病變侵犯而粘連，甚至斷裂，最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)脫位或畸形位骨性強直。
2.關(guān)節(jié)外表現(xiàn)
(1)類風(fēng)濕性皮下結(jié)節(jié)：類風(fēng)濕性皮下結(jié)節(jié)是診斷類風(fēng)濕的可靠證據(jù)，結(jié)節(jié)是肉芽腫改變，其中心壞死區(qū)含有IgG和RF免疫復(fù)合物。周圍為纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞所包圍，最后變?yōu)橹旅艿慕Y(jié)締組織。
(2)肌腱及腱鞘、滑囊炎癥：肌腱及腱鞘炎在手足中常見，肌腱和鞘膜有淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。嚴(yán)重者可觸及腱上的結(jié)節(jié)，肌腱可斷裂及粘連，是導(dǎo)致周圍關(guān)節(jié)畸形的原因。滑囊炎以跟腱滑囊炎多見，在肌腱附著處常形成局限性滑膜炎，甚至可引起局部骨質(zhì)增生或缺損。滑囊炎也可能發(fā)生在腘窩部位，形成腘窩囊腫。