先天性膽道閉鎖

(一)發(fā)病原因
病因尚無明確結(jié)論，早期認(rèn)為該病為先天性膽管發(fā)育異常，與胚胎期第4～10周膽管系統(tǒng)發(fā)育停頓或紊亂有關(guān)。然而，對(duì)大量流產(chǎn)或早產(chǎn)兒膽道系統(tǒng)的解剖卻并未發(fā)現(xiàn)過膽道閉鎖，相反近年研究有更多證據(jù)支持此病為后天形成。部分病兒出生時(shí)有正常黃色大便，數(shù)周后才出現(xiàn)灰白色大便及黃疸，也提示這些病兒膽道梗阻出生后才發(fā)生。此外，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟組織呈炎癥性變化，肝門及膽管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉發(fā)生微小膿灶或局限性壞死，膽管閉塞處肉芽組織形成。通過對(duì)肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對(duì)比病理研究，發(fā)現(xiàn)兩者肝組織病變相似，僅程度不同。肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎癥病變表現(xiàn)為主，而嬰兒肝炎肝細(xì)胞壞死表現(xiàn)更突出。因此現(xiàn)在認(rèn)為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過程相似的獲得性疾病。出生后所見的膽道閉鎖是炎癥過程的終末階段和結(jié)局，炎癥破壞致使膽管纖維瘢痕化并且閉塞。引起炎癥的病因以病毒感染為主，如乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒等，也可能是風(fēng)疹病毒、甲型肝炎病毒或皰疹病毒。有學(xué)者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發(fā)生的先天性因素。
本病的病因雖多，但最終結(jié)果是膽汁排泄通路梗阻，出現(xiàn)阻塞性黃疸。近期研究表明，肝內(nèi)、外膽道的發(fā)育為兩個(gè)來源，從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢，而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況。
(二)發(fā)病機(jī)制
本病由于膽道阻塞，膽汁淤積，使肝實(shí)質(zhì)受損。早期肝可輕度腫大，數(shù)個(gè)月后即可發(fā)展為嚴(yán)重膽汁性肝硬化，肝臟明顯腫大，質(zhì)地變硬，表現(xiàn)為褐綠色，呈細(xì)顆粒狀或結(jié)節(jié)狀。切面可見網(wǎng)絡(luò)狀灰白色結(jié)締組織增生。顯微鏡下，肝小葉被增生的纖維組織條索分隔變形，大小不等，形狀不一，中央靜脈偏位或不清，肝細(xì)胞索排列紊亂，肝血竇擴(kuò)張或變窄。肝細(xì)胞有膽汁沉著，呈均勻黃染、細(xì)顆粒狀或粗顆粒狀。全部病例可見肝細(xì)胞空泡樣變性、肝細(xì)胞腫脹、肝細(xì)胞增生和庫普弗細(xì)胞動(dòng)員象。肝內(nèi)型病理改變?cè)诔錾?～3個(gè)月可表現(xiàn)為膽汁滯留、肝硬化，出生5～6個(gè)月，多數(shù)小葉間膽管破壞消失，小膽管排列不整齊，狹窄或閉鎖，新生膽管明顯減少，在匯管區(qū)域幾乎見不到膽管。肝外型膽管閉鎖的肝內(nèi)膽管開放，而肝外部分或完全閉鎖。由于梗阻的部位和范圍不同，膽道閉鎖的病理改變也有差異。閉鎖的膽道在組織學(xué)上符合炎癥改變，有少許細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)締組織組成其內(nèi)面覆蓋肉芽組織，在肉芽組織中可見到很多圓形細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬膽色素的組織細(xì)胞，而具有內(nèi)腔的膽總管見不到上述病理改變，組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常，其內(nèi)襯以圓柱形上皮。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)2/3以上的膽管閉鎖病兒有巨肝細(xì)胞出現(xiàn)，與新生兒巨細(xì)胞肝炎相似，故認(rèn)為這兩種疾病有密切的關(guān)系。Hitch按肝組織結(jié)構(gòu)的改變羅列了8項(xiàng)指標(biāo)：
①肝小葉結(jié)構(gòu)變化;
②肝細(xì)胞質(zhì)腫脹;
③匯管區(qū)炎癥;
④膽液淤滯;
⑤纖維化;
⑥膽管增生;
⑦巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化;
⑧髓外造血。后5項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于膽管閉鎖和新生兒肝炎差異是顯著的。電鏡檢查可見：肝細(xì)胞內(nèi)可見較多的形態(tài)各異、大小不一、密度不均的高電子密度物質(zhì)(electron dense material，EDM)，Kupffer細(xì)胞質(zhì)內(nèi)亦可見有EDM。有些毛細(xì)膽管附近細(xì)胞膜連接破壞，使細(xì)胞間隙局限性不規(guī)則擴(kuò)大。微絨毛未見異常。與膽道閉鎖相比，新生兒肝炎患者肝組織內(nèi)EDM較少，毛細(xì)膽管數(shù)量略少，管徑稍小，未見破壞現(xiàn)象，微絨毛則較多。目前學(xué)者們對(duì)膽道閉鎖電鏡所見解析不一，有待進(jìn)一步研究。
先天性膽道閉鎖有多種分型方法，根據(jù)膽管閉鎖的病變范圍不同，目前常用的分型法將其分為以下各型。
1.肝內(nèi)型 少見。
2.肝外型 又可分為3型，各型中再分為數(shù)個(gè)亞型，分別如下。
Ⅰ型：膽總管閉鎖，2個(gè)亞型。
Ⅰa型：膽總管下端閉鎖。
Ⅰb型：膽總管高位閉鎖。
Ⅱ型：肝管閉鎖，3個(gè)亞型。
Ⅱa型：膽囊至十二指腸間的膽管開放，而肝管完全缺損或呈纖維條索狀。
Ⅱb型：肝外膽管完全閉鎖。
Ⅱc型：肝管閉鎖，膽總管缺如。
Ⅲ型：肝門區(qū)膽管閉鎖，6個(gè)亞型。
Ⅲa型：肝管擴(kuò)張型。
Ⅲb型：微細(xì)肝管型。
Ⅲc型：膽湖狀肝管型。
Ⅲd型：索狀肝管型。
Ⅲe型：塊狀結(jié)締組織肝管型。
Ⅲf型：肝管缺如型。
以往所謂的“不可吻合型”，其實(shí)在肝門區(qū)的膽管有各種表現(xiàn)。有時(shí)可見到大約1mm管徑的膽管分支;有時(shí)膽管的纖維結(jié)締組織條索與肝門部結(jié)締組織團(tuán)塊和肝內(nèi)肝纖維索相連。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)幾乎全部病例都有微細(xì)開放的膽管，這是做肝門腸吻合的解剖學(xué)基礎(chǔ)，為不可治療的患者帶來了生存的希望。