哮喘

本病的病因較復(fù)雜，大多認為是一種多基因遺傳病，受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響。
(一)遺傳因素　哮喘與遺傳的關(guān)系已日益引起重視。根據(jù)家系資料，早期的研究大多認為哮喘是單基因遺傳病，有學(xué)者認為是常染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance)的疾病，也有認為是常染色體隱性遺傳(autosomal recessive inheritance)的疾病。目前則認為哮喘是一種多基因遺傳病，其遺傳度約在70%～80%。多基因遺傳病是位于不同染色體上多對致病基因共同作用所致，這些基因之間無明顯的顯隱性區(qū)別，各自對表現(xiàn)型的影響較弱，但有累加效應(yīng)，發(fā)病與否受環(huán)境因素的影響較大。所以，支氣管哮喘是由若干作用微小但有累積效應(yīng)的致病基因構(gòu)成了其遺傳因素，這種由遺傳基礎(chǔ)決定一個個體患病的風(fēng)險稱為易感性。而由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用并決定一個個體是否易患哮喘的可能性則稱為易患性。遺傳度的大小可衡量遺傳因素在其發(fā)病中的作用大小，遺傳度越高則表示遺傳因素在其發(fā)病中的作用大小，遺傳度越高則表示遺傳因素在發(fā)病中所起的作用越大。許多調(diào)查資料表明，哮喘患者親屬患病率高于群體患病率，并且親緣關(guān)系越近，患病率越高;在一個家系中，患病人數(shù)越多，其親屬患病率越高;患者病情越嚴重，其親屬患病率也越高。汪敏剛等調(diào)查哮喘患兒Ⅰ及Ⅱ級親屬的哮喘患病率，并與對照組比較，哮喘組中Ⅰ級親屬哮喘患病率為8.2%，Ⅱ級親屬患病率為2.9%，前者的哮喘患病率明顯高于后者。對照組的Ⅰ、Ⅱ級親屬哮喘患病率分別為0.9%和0.4%，其患病率分別低于哮喘組Ⅰ、Ⅱ級親屬的哮喘患病率。
哮喘的重要特征是存在有氣道高反應(yīng)性，對人和動物的研究表明，一些遺傳因子控制著氣道對環(huán)境刺激的反應(yīng)。章曉冬等采用組織吸入法測定40例哮喘患兒雙親及34例正常兒童雙親的氣道反應(yīng)性，哮喘患兒雙親大多存在不同程度氣道反應(yīng)性增高，PC20平均為11.6mg/ml，而正常兒童雙親的PC20均大于32mg/ml，說明哮喘患者家屬中存在氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)，故氣道高反應(yīng)性的遺傳在哮喘的遺傳中起著重要的作用。
目前，對哮喘的相關(guān)基因尚未完全明確，但有研究表明可能存在有哮喘特異基因、IgE調(diào)節(jié)基因和特異性免疫反應(yīng)基因。常染色體11q12q13含有哮喘基因，控制IgE的反應(yīng)性;近幾年國外對血清總IgE遺傳學(xué)的研究結(jié)果認為，調(diào)節(jié)總IgE的基因位于第5對染色體;控制特異免疫反應(yīng)的不是IgE調(diào)節(jié)基因，而受免疫反應(yīng)基因所控制，免疫反應(yīng)基因具有較高的抗原分子的識別力，在小鼠實驗中證實免疫反應(yīng)基因位于第17號染色體上的MHC區(qū)域中。有研究表明，人類第6號染色體上HLA區(qū)域的DR位點也存在免疫反應(yīng)基因，控制了對某種特異性抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。所以，在哮喘的發(fā)病過程中受IgE調(diào)節(jié)基因和免疫反應(yīng)基因之間的相互作用。此外神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)中的細胞受體的不同敏感狀態(tài)，某些酶的先天性缺乏等可能也受到遺傳因素的影響?？傊c遺傳的關(guān)系，有待深入研究探討，以利于早期診斷、早期預(yù)防和治療。
(二)激發(fā)因素　哮喘的形成和反復(fù)發(fā)病，常是許多復(fù)雜因素綜合作用的結(jié)果。
1、吸入物　吸入物分為特異性和非特異性兩種。前者如塵螨、花粉、真菌、動物毛屑等;非特異性吸入物如硫酸、二氧化硫、氯氨等。職業(yè)性哮喘的特異性吸入物如甲苯二異氰酸酯、鄰苯二甲酸酐、乙二胺、青霉素、蛋白酶、淀粉酶、蠶絲、動物皮屑或排泄物等，此外，非特異性的尚有甲醛、甲酸等。
2、感染　哮喘的形成和發(fā)作與反復(fù)呼吸道感染有關(guān)。在哮喘患者中，可存在有細菌、病毒、支原體等的特異性IgE，如果吸入相應(yīng)的抗原則可激發(fā)哮喘。在病毒感染后，可直接損害呼吸道上皮，致使呼吸道反應(yīng)性增高。有學(xué)者認為病毒感染所產(chǎn)生的干擾素、IL-1使嗜堿性粒細胞釋放的組胺增多。在乳兒期，呼吸道病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)感染后，表現(xiàn)哮喘癥狀者也甚多。由于寄生蟲如蛔蟲、鉤蟲引起的哮喘，在農(nóng)村仍可見到。
3、食物　由于飲食關(guān)系而引起哮喘發(fā)作的現(xiàn)象在哮喘病人中常可見到，尤其是嬰幼兒容易對食物過敏，但隨年齡的增長而逐漸減少。引起過敏最常見的食物是魚類、蝦蟹、蛋類、牛奶等。
4、氣候改變　當(dāng)氣溫、溫度、氣壓和(或)空氣中離子等改變時可誘發(fā)哮喘，故在寒冷季節(jié)或秋冬氣候轉(zhuǎn)變時較多發(fā)病。
5、精神因素　病人情緒激動、緊張不安、怨怒等，都會促使哮喘發(fā)作，一般認為它是通過大腦皮層和迷走神經(jīng)反射或過度換氣所致。　　
6、運動　約有70%～80%的哮喘患者在劇烈運動后誘發(fā)哮喘，稱為運動誘發(fā)性哮喘，或稱運動性哮喘。典型的病例是在運動6～10分鐘，停止運動后1～10分鐘內(nèi)支氣管痙攣最明顯，許多患者在30～60分鐘內(nèi)自行恢復(fù)。運動后約有1小時的不應(yīng)期，在此期間40%～50%的患者再進行運動則不發(fā)生支氣管痙攣。臨床表現(xiàn)有咳嗽、胸悶、氣急、喘鳴，聽診可聞及哮鳴音。有些病人運動后雖無典型的哮喘表現(xiàn)，但運動前后的肺功能測定能發(fā)現(xiàn)有支氣管痙攣。本病多見于青少年。如果預(yù)先給予色甘酸鈉、酮替芬或氨茶堿等，則可減輕或防止發(fā)作。有關(guān)研究認為，劇烈運動后因過度通氣，致使氣道粘膜的水分和熱量丟失，呼吸道上皮暫時出現(xiàn)克分子濃度過高，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮。
7、哮喘與藥物　有些藥物可引起哮喘發(fā)作，如心得安等因阻斷β2-腎上腺素能受體而引起哮喘。約2.3%～20%哮喘患者因服用阿司匹林類藥物而誘發(fā)哮喘，稱為阿司匹林哮喘?；颊咭虬橛斜窍⑷夂蛯Π⑺酒チ帜褪艿拖拢蚨謱⑵浞Q為阿司匹林三聯(lián)癥。其臨床特點有：服用阿司匹林可誘發(fā)劇烈哮喘，癥狀多在用藥后2小時內(nèi)出現(xiàn)，偶可晚至2～4小時。患者對其他解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥可能有交叉反應(yīng);兒童哮喘患者發(fā)病多在2歲以前，但大多為中年患者，以30～40歲者居多;女性多于男性，男女之比約為2∶3;發(fā)作無明顯季節(jié)性，病情較重又頑固，大多對激素有依賴性;半數(shù)以上有鼻息肉，常伴有常年性過敏性鼻炎和(或)鼻竇炎，鼻息肉切除術(shù)后有時哮喘癥狀加重或促發(fā);常見吸入物變應(yīng)原皮試多呈陰性反應(yīng);血清總IgE多正常;家族中較少有過敏性疾病的患者。關(guān)于其發(fā)病機制尚未完全闡明，有人認為患者的支氣管環(huán)氧酶可能因一種傳染性介質(zhì)(可能是病毒)的影響，致使環(huán)氧酶易受阿司匹林類藥物的抑制，即對阿司匹林不耐受。因此當(dāng)患者應(yīng)用阿司匹林類藥物后，影響了花生四烯酸的代謝，抑制前列腺素的合成，使PGE2/PGF2α失調(diào)，使白細胞三烯生成量增多，導(dǎo)致支氣管平滑肌強而持久的收縮。
8.月經(jīng)、妊娠與哮喘　不少女性哮喘患者在月經(jīng)期前3～4天有哮喘加重的現(xiàn)象，這可能與經(jīng)前期黃體酮的突然下降有關(guān)。如果有的病人每月必發(fā)，而又經(jīng)量不多者，則可適時地注射黃體酮，有時可阻止嚴重的經(jīng)前期哮喘。妊娠對哮喘的影響并無規(guī)律性，有哮喘癥狀改善者，也有惡化者，但大多病情沒有明顯變化。妊娠對哮喘的作用主要表現(xiàn)在機械性的影響及與哮喘有關(guān)的激素的變化，在妊娠晚期隨著子宮的增大，膈肌位置升高，使殘氣量、呼氣貯備量和功能殘氣量有不同程度的下降，并有通氣量和氧耗量的增加。如果對哮喘能恰當(dāng)處理，則不會對妊娠和分娩產(chǎn)生不良后果.
(一)變態(tài)反應(yīng)　支氣管哮喘的發(fā)病與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，已被公認的主要Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)?；颊叨酁樘貞?yīng)性體質(zhì)，常伴有其他過敏性疾病，當(dāng)變應(yīng)原進入體內(nèi)刺激機體后，可合成高滴度的特異性IgE，并結(jié)合于肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和性Fcε受體(FcεR1);也能結(jié)合于某些B細胞、巨噬細胞、單核細胞、嗜酸粒細胞、NK細胞及血小板表面的低親和性Fcε受體(FcεR2)。但是FcεR2與IgE的親和力比FcεR1約低10～100倍。如果過敏原再次進入體內(nèi)，可與結(jié)合在FcεR上的IgE交聯(lián)，合成并釋放多種活性介質(zhì)，致使支氣管平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細胞浸潤等。而且炎癥細胞在介質(zhì)的作用下又可釋放多種介質(zhì)，使氣道炎癥加重。根據(jù)過敏原吸入后哮喘發(fā)生的時間，可分為速發(fā)型哮喘反應(yīng)(IAR)、遲發(fā)型哮喘反應(yīng)(LAR)和雙相型哮喘反應(yīng)(DAR)。IAR幾乎在吸入過敏原的同時立即發(fā)生反應(yīng)，15～30分鐘達高峰，在2小時左右逐漸恢復(fù)正常。LAR則起病遲，約6小時左右發(fā)生，持續(xù)時間長，可達數(shù)天。某些較嚴重的哮喘患者與遲發(fā)型反應(yīng)有密切關(guān)系，其臨床癥狀重，肺功能受損明顯而持久，常需吸入糖皮質(zhì)激素藥物等治療后恢復(fù)。近年來，LAR的臨床重要性已引起人們的高度重視。LAR的機制較復(fù)雜，不僅與IgE介導(dǎo)的肥大細胞脫顆粒有關(guān)，主要因氣道炎癥所致，可能涉及肥大細胞的再脫顆粒和白三烯(LT)、前列腺素(PG)、血栓素(TX)等緩發(fā)介質(zhì)的釋放。有研究表明，肥大細胞脫顆粒反應(yīng)不是免疫機制所特有，非免疫性刺激例如運動、冷空氣、吸入二氧化硫等都可激活肥大細胞而釋放顆?！，F(xiàn)認為哮喘是一種涉及多種炎癥細胞相互作用、許多介質(zhì)和細胞因子參與的一種慢性炎癥疾病，LAR是由于氣道炎癥反應(yīng)的結(jié)果，肥大細胞則為原發(fā)效應(yīng)細胞，而嗜酸粒細胞、中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和血小板等為繼發(fā)效應(yīng)系統(tǒng)，這些細胞又可釋放大量炎性介質(zhì)，激活氣道靶器官，引起支氣管平滑肌痙攣、微血管滲漏、粘膜水腫、粘液分泌亢進的神經(jīng)反應(yīng)興奮，患者的氣道反應(yīng)性明顯增高。臨床上單用一般支氣管擴張劑不易緩解，而應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和色甘酸鈉吸入治療可預(yù)防LAR的發(fā)生。
關(guān)于支氣管哮喘與Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的關(guān)系現(xiàn)又提出爭議。傳統(tǒng)觀點認為，外源性哮喘屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為IAR;而內(nèi)源性哮喘屬Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)(Arthus現(xiàn)象)，表現(xiàn)為LAR。但是有研究結(jié)果表明，LAR絕大多數(shù)繼發(fā)于IAR，LAR對IAR有明顯的依賴性。因此，并非所有LAR都是Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)。
(二)氣道炎癥　氣道炎癥是近年來哮喘發(fā)病機制研究領(lǐng)域的重要進展。支氣管哮喘患者的氣道炎癥是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與，并有50多種炎癥介質(zhì)和25種以上的細胞因子相互作用的一種氣道慢性非特異性炎癥。氣道炎癥是哮喘患者氣道可逆性阻塞和非特異性支氣管高反應(yīng)性的重要決定因素。哮喘的氣道炎癥反應(yīng)過程有三個階段，即IgE激活和FcεR啟動，炎癥介質(zhì)和細胞因子釋放，以及粘附分子表達促使白細胞跨膜移動。當(dāng)變應(yīng)原進入機體后，B細胞識別抗原并活化，其活化途徑有：T、B細胞識別抗原不同表位分別表達激活;B細胞內(nèi)吞、處理抗原并結(jié)合主要組織相容性復(fù)合體(MHC Ⅱ)，此復(fù)合體被Th識別后釋放IL-4、IL-5進一步促進B細胞活化。被活化的B細胞產(chǎn)生相應(yīng)的特異性IgE抗體，后者再與肥大細胞、嗜酸性粒細胞等交聯(lián)，再在變應(yīng)原的作用下產(chǎn)生、釋放炎癥介質(zhì)。已知肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、上皮細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞都有產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的能力，根據(jù)介質(zhì)產(chǎn)生的先后可分為快速釋放性介質(zhì)(如組胺)、繼發(fā)產(chǎn)生性介質(zhì)(PG、LT、PAF等)和顆粒衍生介質(zhì)(如肝素)三類。肥大細胞是氣道炎癥的主要原發(fā)效應(yīng)細胞，肥大細胞激活后，可釋放組胺、嗜酸性粒細胞趨化因子(ECF-A)、中性粒細胞趨化因子(NCF-A)、LT等介質(zhì)。肺泡巨噬細胞在始動哮喘炎癥中也可能起重要作用，其激活后可釋放TX、PG和血小板活因子(PAF)等介質(zhì)。ECF-A使嗜酸粒細胞趨化，并誘發(fā)釋放主要堿基蛋白(MBP)、嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP)、嗜酸粒細胞過氧化酶(EPO)、嗜酸粒細胞神經(jīng)毒素(EDN)、PAF、LTC4等，MBP、EPO可使氣道上皮細胞脫落，暴露感覺神經(jīng)末梢，造成氣道高反應(yīng)性。MBP、EPO又可激活肥大細胞釋放介質(zhì)。NCF-A可使中性粒細胞趨化并釋放LT、PAF、PGS、氧自由基和溶酶體酶等，加重炎癥反應(yīng)。LTC4和LTD4是極強的支氣管收縮劑，并促使粘液分泌增多和激血管通透性增加。LTB4能使中性粒細胞、嗜酸粒細胞的單核細胞趨化、聚集并分泌介質(zhì)等。PGD2、PGF2、PGF2α、PGI2和TX均是強力的氣道收縮劑。PAF可收縮支氣管和趨化、激活嗜酸粒細胞等炎癥細胞，誘發(fā)微血管滲出增多，是重要的哮喘炎癥介之一。近年來發(fā)現(xiàn)在氣道上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的內(nèi)皮素(ET5)是引起氣道收縮和重建的重要介質(zhì)，ET1是迄今所知最強的支氣管平滑肌收縮劑，其收縮強度是LTD4和神經(jīng)激肽的100倍，是乙酰膽堿的1000倍，ET還有促進粘膜下腺體分泌和促平滑肌和成纖維細胞增殖的效應(yīng)。炎前細胞因子TNFα能刺激氣道平滑肌細胞分泌ET1，這不僅加劇了平滑肌的收縮，還提高了氣道平滑肌自身收縮反應(yīng)性，并可導(dǎo)致由氣道細胞異常增殖引起氣道重建，可能成為慢性頑固性哮喘的重要原因。粘附分子(adhesion molecules,AMs)是一類能介導(dǎo)細胞間粘附的糖蛋白，現(xiàn)已有大量研究資料證實，粘附分子在哮喘發(fā)病中起重要作用，在氣道炎癥反應(yīng)中，粘附分子介導(dǎo)白細胞與內(nèi)皮細胞的粘附和跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移至炎癥部位。
總之，哮喘的炎癥反應(yīng)是由多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子參與，其關(guān)系十分復(fù)雜，有待深入探討。
(三)氣道高反應(yīng)性　氣道反應(yīng)性是指氣道對各種化學(xué)、物理或藥物刺激的收縮反應(yīng)。氣道高反應(yīng)性(AHR)是指氣道對正常不引起或僅引起輕度應(yīng)答反應(yīng)的非抗原性刺激物出現(xiàn)過度的氣道收縮反應(yīng)。氣道高反應(yīng)性是哮喘的重要特征之一。AHR常有家族傾向，受遺傳因素影響，但外因性的作用更為重要。目前普遍認為氣道炎癥是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性最重要的機制之一。當(dāng)氣道受到變應(yīng)原或其他刺激后，由于多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子的參與、氣道上皮和上皮內(nèi)神經(jīng)的損害等而導(dǎo)致AHR。有認為，氣道基質(zhì)細胞內(nèi)皮素的自分泌及旁分泌，以及細胞因子特別是TNFα與內(nèi)皮素相互作用在AHR的形成上有重要作用。此外，AHR與β-腎上腺能受體功能低下、膽堿能神經(jīng)興奮性增強和非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經(jīng)的抑制功能缺陷有關(guān)。在病毒性呼吸道感染、SO2、冷空氣、干燥空氣、低滲和高滲溶液等理化因素刺激均可使氣道反應(yīng)性增高。氣道高反應(yīng)性程度與氣道炎癥密切相關(guān)，但兩者并非等同。目前已公認AHR為支氣管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出現(xiàn)BHR者并非都是支氣管哮喘，如長期吸煙、接觸臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過敏性鼻炎、支氣管擴張、熱帶肺嗜酸性粒細胞增多癥和過敏性肺泡炎等患者也可出現(xiàn)BHR，所以應(yīng)該全面地理解BHR的臨床意義。
(四)神經(jīng)因素　支氣管的植物神經(jīng)支配很復(fù)雜，除以前所了解的膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)外，還存在非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經(jīng)系統(tǒng)。支氣管哮喘與β腎上腺素能受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進有關(guān)，并可能存在有α-腎上腺素能神經(jīng)的反應(yīng)性增加。NANC抑制神經(jīng)系統(tǒng)是產(chǎn)生氣道平滑肌松弛的主要神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)遞質(zhì)尚未完全闡明，可能是血管活性腸肽(VIP)和(或)肽組胺酸甲硫胺酸，而氣道平滑肌的收縮可能與該系統(tǒng)的功能受損有關(guān)。NANC興奮神經(jīng)系統(tǒng)是一種無髓鞘感覺神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)遞質(zhì)是P物質(zhì)，而該物質(zhì)存在于氣道迷走神經(jīng)化學(xué)敏感性的C類傳入纖維中。當(dāng)氣道上皮損傷后暴露出C纖維傳入神經(jīng)末梢，受炎癥介質(zhì)的刺激，引起局部軸突反射，沿傳入神經(jīng)側(cè)索逆向傳導(dǎo)，并釋放感覺神經(jīng)肽，如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽、降鈣素基因相關(guān)肽，結(jié)果引起支氣管平滑肌收縮、血管通透性增強、粘液分泌增多等。近年的研究證明，一氧化氮(NO)是人類NANC的主要神經(jīng)遞質(zhì)，而內(nèi)源性NO對氣道有雙重作用，一方面它可以松弛氣道平滑肌和殺傷病原微生物，在氣道平滑肌張力調(diào)節(jié)和肺部免疫防御中發(fā)揮重要作用;另一方面局部大量NO產(chǎn)生又可加重氣道組織損害而誘發(fā)AHR，其作用可因局部組織濃度及靶部位不同而異，調(diào)節(jié)氣道NO的生成可能有益于哮喘治療。
氣道的基本病理改變?yōu)榉蚀蠹毎?、肺巨噬細胞、啫酸粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤。氣道粘膜上組織水腫，微血管通透性增加，支氣管內(nèi)分泌物貯留，支氣管平滑肌痙攣，纖毛上皮剝離，基底膜露出，杯狀細胞增殖及支氣管分泌物增加等病理改變，稱之為慢性剝脫性嗜酸細胞性支氣管炎。上述的改變可隨氣道炎癥的程度而發(fā)生變化。若哮喘長期反復(fù)發(fā)作，則可進入氣道不可逆性狹窄階段，主要表現(xiàn)為支氣管平滑肌的肌層肥厚，氣道上皮細胞下的纖維化等的致氣道重建，及周圍肺組織對氣道的支持作用消失。
在發(fā)病早期，因病理的可逆性，解剖學(xué)上很少發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性改變。隨著疾病發(fā)展，病理學(xué)變化逐漸明顯。肉眼可見肺膨脹及肺氣腫較為突出，肺柔軟疏松有彈性，支氣管及細支氣管內(nèi)含有粘稠痰液及粘液栓。支氣管壁增厚、粘膜充血腫脹形成皺襞，粘液栓塞局部可發(fā)現(xiàn)肺不張。