克山病

(一)發(fā)病原因
克山病的病因目前尚不清楚，有關(guān)的病因?qū)W說多達10余種，根據(jù)大量的現(xiàn)場調(diào)查和實驗分析，多數(shù)學說已被淘汰，當前克山病病因研究集中在生物地球化學病因和生物病因兩大方面。
1.生物地球化學病因 研究認為，病區(qū)特定的自然環(huán)境與克山病發(fā)病有關(guān)，環(huán)境中化學物質(zhì)通過水土-食物鏈作用于人體，因此研究包括兩個方面：一為中毒學說(包括鋇、水中腐殖酸、亞硝酸鹽等)，二為飲食中化學物質(zhì)(硒、鎂、鉬)缺乏或失衡學說。據(jù)調(diào)查本病有明顯的地區(qū)性，病區(qū)的土壤、水質(zhì)和糧食中缺乏某些人體需要的微量元素如硒、鉬、鎂等或有關(guān)的營養(yǎng)物質(zhì)，從而干擾了心肌代謝，引起心肌或損傷而罹病。中國科學院克山病防治組進行了病區(qū)和非病區(qū)內(nèi)外環(huán)境中硒的測定，發(fā)現(xiàn)病區(qū)的水和糧食中硒含量明顯降低，病區(qū)人群的血硒和頭發(fā)硒含量亦低。并調(diào)查，從水土含硒量低的病區(qū)到相鄰的水土含硒較高地區(qū)，發(fā)現(xiàn)其糧食中硒的含量升高，本病亦減少。
多年來研究發(fā)現(xiàn)缺硒可使一些動物發(fā)生心肌病變，并致細胞免疫及機體免疫功能下降，表現(xiàn)為抗體生成減少，對抗原反應(yīng)降低，吞噬能力下降。適量的硒對缺硒造成的心肌損害有明顯保護作用及抗氧化能力。且可改善機體抗感染的能力。硒又是谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)的一個組成成份，該酶的主要作用是還原脂質(zhì)過氧化物，清除氧自由基從而保護了細胞膜的完整性，低硒可使GSH-px活性降低，造成心肌膜系統(tǒng)損傷。近年研究尚發(fā)現(xiàn)維生素E可保護此酶活力，提示除低硒外亞硝酸鹽過多及維生素E缺乏可能參與了克山病發(fā)病環(huán)節(jié)。硒缺乏實驗動物的心肌標本作電鏡和細胞化學檢查(細胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2+ATP酶)，顯示心肌膜呈不同程度損傷;心肌氧化磷酸化障礙，氧利用低，ATP合成減少。細胞器內(nèi)ATP依存在鈣的調(diào)節(jié)運轉(zhuǎn)異常，導致細胞器和收縮成分一系列改變。
近年有研究報告，低鎂(紅細胞及血漿中鎂含量顯著降低)，亦可能是本病病因之一，并提出鎂治療本病及其心律失常之必要性。
2.生物病因 研究認為單純低硒等因素不能完全解釋克山病的流行規(guī)律，
有些特點卻符合生物因子感染特征，如從克山病心肌組織中可分離到多株病毒，其中有柯薩奇B組病毒。血清學研究結(jié)果也表明約有1/3的急型和67.9%的亞急型克山病患者雙份血清柯薩奇B組病毒中的抗體呈4倍增高，用分離到的柯薩奇B組病毒接種低硒乳鼠導致的心肌病變，損傷程度和病變檢出率也顯著高于正常硒組。病毒對心肌的損傷除病毒的直接溶細胞作用外，并可誘發(fā)細胞毒性T細胞、B細胞、T輔助細胞增生旺盛，所以生物病因研究認為克山病的發(fā)病可能以低硒為基本因素，部分病例在有柯薩奇B組病毒感染時即可發(fā)病，而且由此引發(fā)的自身免疫反應(yīng)又進一步加重了心肌損害。
總之，本病病因未完全明確，可能在低硒的基礎(chǔ)上，各種綜合因素參與相互作用而致病。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制
(1)生物地球化學病因：該理論認為，克山病的病因存在于病區(qū)水土之中，通過食物鏈作用于人體，通過氨基酸、維生素和微量元素缺乏或失衡，引起心肌損害而致病。
①內(nèi)外環(huán)境低硒：內(nèi)外環(huán)境低硒與克山病的發(fā)生密切相關(guān)。大量研究表明，克山病均發(fā)生在低硒地帶，病區(qū)糧食中硒含量明顯低于非病區(qū)，頭發(fā)和血液中硒含量明顯低于非病區(qū)居民，顯示病區(qū)內(nèi)外環(huán)境中硒含量不足。通過黑龍江、陜西、四川等地逾10萬人口服亞硒酸鈉預(yù)防克山病的試驗，發(fā)現(xiàn)補硒對預(yù)防急型和亞急型克山病的發(fā)病有顯著效果。此外，克山病人和病區(qū)人群存在以低硒為中心的代謝改變，如病人及病區(qū)人群組織和血液中谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)含量明顯低于非病區(qū)人群;血漿脂質(zhì)過氧化物(MDA)、游離脂肪酸(FFA)等成分明顯高于非病區(qū);病人紅細胞中自由基含量及血紅蛋白氧化率顯著高于非病人，病區(qū)兒童亦高于非病區(qū)兒童。但低硒不能完全解釋克山病的所有流行特征，如并非所有低硒地區(qū)都有克山病發(fā)生;雖然病區(qū)普遍低硒，但發(fā)病僅占居民的一小部分;病區(qū)硒水平并不隨克山病的年度和季節(jié)多發(fā)而相應(yīng)改變;同一病區(qū)的病兒和非病兒，頭發(fā)中硒和血液中硒沒有明顯的差異等。因此，目前認為，硒缺乏是克山病發(fā)病極其重要的地區(qū)性因素，但并非惟一因素。
②維生素E(VE)缺乏：近年來發(fā)現(xiàn)，VE各組分中抗氧化作用最強的α-生育酚(α-toco)在病區(qū)糧中的含量普遍低于非病區(qū)，同時還證實病區(qū)人群(包括克山病患者和健康人)血漿中α-toco和VE的總量均顯著低于非病區(qū)健康人，病人紅細胞膜中的α-toco和VE的總量亦明顯低于非病區(qū)正常人，表明克山病病人普遍處于低VE狀態(tài)。病區(qū)糧中多不飽和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高于非病區(qū)，α-toco(mg)與PUFAs(g)的比值普遍低于非病區(qū)，而生物體內(nèi)的PUFAs有賴于VE的保護，提示病區(qū)人群可能存在α-toco的相對不足，從而進一步降低機體的抗氧化能力。
③蛋白質(zhì)和氨基酸：病區(qū)居民動物性和植物性蛋白質(zhì)的攝入量明顯低于非病區(qū);病區(qū)糧食中必需氨基酸含量低于非病區(qū)。病區(qū)人群血漿中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏，使得從膳食中攝入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸參與蛋白質(zhì)合成，導致硒不能發(fā)揮其應(yīng)有的生理功能。S-AA還是谷胱甘肽的前體，其攝入不足將導致谷胱甘肽合成減少，后者不僅是GPX反應(yīng)的特異底物，而且本身就是一種自由基清除劑。由此可見，低硒、S-AA攝入不足和低VE均可導致機體抗氧化能力下降。
④膳食高錳：既往研究表明，多數(shù)低硒地區(qū)，內(nèi)外環(huán)境存在相對高錳現(xiàn)象。實驗表明，當?shù)鞍踪|(zhì)供應(yīng)不足時，外源性錳可在體內(nèi)蓄積，導致硒排出加劇，組織硒含量下降，影響細胞尤其是紅細胞和心肌的抗氧化能力。而貧硒與富錳相組合，并相互影響，可進一步降低心肌的抗氧化能力，加重心肌損害。
⑤膳食低鈣：病區(qū)居民膳食單一，鈣攝入不足特別明顯。動物實驗發(fā)現(xiàn)，低鈣可加重低硒導致的心肌壞死，因此膳食低鈣亦可能在克山病復(fù)合致病因素中具有重要作用。這可以解釋為何克山病多發(fā)生于需鈣量大的生育期婦女和生長期兒童。
(2)生物病因：
①腸道病毒：從克山病患者血液和死者心肌組織及其他臟器中可分離出多種病毒，如柯薩奇病毒A9、B1、B2、B3、B4等型，?？刹《镜?2型，腺病毒第7型等。血清學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，克山病患者腸道病毒中和抗體陽性率遠高于非病區(qū)對照組，僅柯薩奇B組病毒中和抗體的陽性率就高達68.6%～90%，并發(fā)現(xiàn)約1/3的亞急型、急型病人抗體效價呈4倍增長，患兒血清中柯薩奇病毒IgM陽性率高達69.4%，表明大部分克山病患者有新近發(fā)生的腸道病毒感染。國內(nèi)用原位核酸雜交和套式聚合酶鏈反應(yīng)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)各型克山病心肌標本中均有腸道病毒RNA存在，陽性率分別為85.7%和90%。這些研究結(jié)果提示，要重視腸道病毒，特別是柯薩奇B組病毒感染在克山病發(fā)病中的作用。
國外動物實驗研究表明，在缺硒和低VE情況下，小鼠更易感染柯薩奇病毒。在柯薩奇病毒感染、低VE條件下的心肌，可見其病變更嚴重;通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病變;同時從其心肌中分離得到的病毒，經(jīng)細胞傳代接種至已補充VE的小鼠時，亦能引起明顯的心肌損傷，表明在低VE條件下良性CVB3/0可能發(fā)生了表型轉(zhuǎn)變。缺硒亦有類似情況，如將從缺硒鼠心肌分離所得的CVB3與良性CVB3/0進行核苷酸序列對比分析，發(fā)現(xiàn)有6處(第234，788，2271，2438，3324，7334位)核苷酸發(fā)生了點突變，而這些突變與已知的致心肌炎病株CVB3/20、CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外，硒蛋白如GPX，不僅高等生物細胞可合成，CVB3也可編碼。而GPX的部分氨基酸序列與CVB3同源，與衣殼蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0的突變位點就有一個位于該區(qū)域。因此，有人推測，突變株致病可能也與此GPX融合蛋白的功能失活有關(guān)。
②串珠鐮刀菌素：有人從病區(qū)糧中提取出串珠鐮刀菌素，并推測糧食污染串珠鐮刀菌素為克山病病因。但是，串珠鐮刀菌在克山病病區(qū)和非病區(qū)均有分布，且都不是優(yōu)勢菌;該菌在不同糧食種類之間污染的差別大于病區(qū)與非病區(qū)同種糧食間的差別;其污染分布與克山病的地區(qū)性分布亦不相吻合;串珠鐮刀菌素的毒性與染毒對象的硒營養(yǎng)狀態(tài)無關(guān);補硒或補充VE對串珠鐮刀菌素的毒性沒有抑制或減輕作用，與硒預(yù)防克山病的實踐不符;在串珠鐮刀菌素所致的心肌損害中未見類似克山病的心肌酶學和病理改變。所以，目前認為串珠鐮刀菌素在克山病病因中的作用有待進一步探討。
總之，目前認為，克山病是一種由復(fù)合致病因素引起的地方性心肌病，其基本病因是由于生物地球化學因素與膳食營養(yǎng)因素疊加，造成低硒以及與之密切相關(guān)的VE(α-生育酚)攝入不足等。低硒、低VE普遍作用于病區(qū)人群，通常只引起心肌代謝障礙或潛在的亞臨床損害，要造成心肌急劇壞死和臨床發(fā)病，還得有一些誘發(fā)因素(條件因素)參與作用。這些因素并不存在明顯的地區(qū)性差異，但能對克山病的臨床發(fā)病、年度多發(fā)、季節(jié)多發(fā)發(fā)揮重要影響，如柯薩奇病毒感染是一種重要的條件致病因素。
2.病理 大量尸檢證實，我國東北、華北、西北及西南各病區(qū)的各型克山病的病變特征基本一致，是以心肌細胞線粒體損害為主的代謝性心肌病變。肉眼觀心臟呈肌原性擴張，心室向兩側(cè)普遍擴張，嚴重者呈球形，心室壁常不增厚。切面見心肌實質(zhì)有互相交織的變性、壞死及纖維化病灶。心內(nèi)膜有斑片狀增厚，20%的病人有附壁血栓及肺、腦、腎、脾、腸系膜和末梢血管栓塞。心臟瓣膜及冠狀動脈基本正常。光鏡下，可見心肌細胞彌漫性變性和灶狀壞死，以左心室及室間隔多見，且程度較重，而右心室較輕;心室比心房重;心室內(nèi)、中層比外層重;急型克山病心內(nèi)膜下心肌壞死可達95%，但兒童心室中、外層病變比心內(nèi)膜重。心肌病灶與冠狀動脈的逐級分支密切相關(guān)，在兒童亞急型者更明顯。心肌細胞呈顆粒樣變性，其內(nèi)可有大小不等的空泡變性，或可呈排列整齊的脂肪變性所致的心肌壞死。同一病變中，凝固性及溶解性壞死可混合存在，其中急型重癥以凝固性壞死為主，而亞急型則以溶解性壞死為主，常伴有不同程度的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)。病變可侵犯傳導系統(tǒng)，以雙側(cè)束支尤其是右束支病變更嚴重。
電鏡主要可見線粒體腫脹、增生，線粒體嵴破壞、心肌細胞外膜系統(tǒng)損害和毛細血管內(nèi)皮損傷。結(jié)合組織化學分析，可見此種病理變化與心肌細胞的氧化、還原代謝系統(tǒng)障礙有關(guān)。因此有人認為本病是一種以心肌細胞線粒體損害為主要特征的原發(fā)性代謝性心肌病(心肌線粒體病)。應(yīng)用心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)，對潛在型和慢型克山病心肌行電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，心肌細胞的膜系統(tǒng)有明顯改變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、T管、閏盤擴張，線粒體增生、異型，肌原纖維異常分支以及微小的肌溶解和間質(zhì)纖維化等。
應(yīng)用分子生物學技術(shù)，在心肌病灶周圍或散在分布有凋亡之心肌細胞，提示心肌細胞凋亡也參與了心肌損害的發(fā)生與發(fā)展。
除心肌外，其他臟器如骨骼肌、肺臟、胰腺、甲狀腺等多為淤血性改變。