缺血性心肌病

(一)發(fā)病原因
引起缺血性心肌病的常見(jiàn)原因有：
1.冠狀動(dòng)脈阻力性病變
(1)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：是引起心肌缺血的最常見(jiàn)病因。動(dòng)脈粥樣硬化為動(dòng)脈壁的細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血液成分、局部血流動(dòng)力學(xué)、環(huán)境及遺傳諸因素間一系列復(fù)雜作用的結(jié)果?，F(xiàn)今流行病學(xué)研究表明冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病受多種因素共同作用的影響，其中血壓升高、高血糖、高膽固醇血癥、纖維蛋白原升高以及吸煙等都是致動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，過(guò)量進(jìn)食、肥胖或超重、缺乏體力活動(dòng)、A型性格以及早期患冠心病的家族史也是易患冠心病的危險(xiǎn)因素。在這些危險(xiǎn)因素作用下，冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷或剝脫，內(nèi)膜通透性增強(qiáng)，少量血漿脂質(zhì)向內(nèi)皮下入侵，周?chē)霈F(xiàn)單核細(xì)胞，中膜平滑肌細(xì)胞增生并進(jìn)入內(nèi)膜，這些增生的單核細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞在內(nèi)皮下吞噬大量脂質(zhì)形成富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞。隨后由于侵入內(nèi)皮下的脂質(zhì)增多，吞噬了大量脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞越來(lái)越多，并逐漸崩解，從而使內(nèi)膜下沉積大量脂質(zhì)形成脂質(zhì)池，隨著泡沫細(xì)胞的崩解和脂質(zhì)的釋放，脂質(zhì)池也逐漸擴(kuò)大，其中除膽固醇外還有膽固醇結(jié)晶、中性脂肪、磷脂和崩解的細(xì)胞碎片。在內(nèi)皮下由脂點(diǎn)、脂質(zhì)條紋逐漸發(fā)展成粥樣斑塊。這些粥樣物質(zhì)刺激周?chē)M織發(fā)生纖維化形成纖維帽，也可形成鈣化使斑塊變硬。當(dāng)粥樣斑塊凸入血管腔內(nèi)，可逐漸形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄。而斑塊中的脂質(zhì)和壞死物質(zhì)可以向內(nèi)膜表面破潰，形成粥樣潰瘍，在潰瘍表面可發(fā)生出血或血栓形成，引起管腔進(jìn)一步狹窄造成心肌缺血甚至梗死。
缺血性心肌病病人，尤其是充血型缺血性心肌病，往往有多支冠狀動(dòng)脈發(fā)生顯著性粥樣硬化性狹窄。有人報(bào)道在該病病人中3支血管病變者占71%，兩支血管病變者占27%，單支血管病變者極少見(jiàn)。缺血性心肌病病人既往常有一次和(或)多次心肌梗死病史，而心絞痛癥狀更常見(jiàn)。Atkinson在35例缺血性心肌病尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)平均每例有狹窄超過(guò)75%的冠狀動(dòng)脈2.2支，其中26例有心肌梗死證據(jù)，9例無(wú)心肌梗死的病理表現(xiàn)。而Edward對(duì)14例缺血性心肌病患者尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)100%患者均有心肌梗死。正是由于多支冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄引起較大范圍心肌發(fā)生長(zhǎng)期灌注不足，心肌功能下降，甚至心肌變性、壞死，心肌纖維化，心室壁被大片瘢痕組織代替，心室肥厚、擴(kuò)大，心肌收縮力減退和心室順應(yīng)性下降，導(dǎo)致心功能不全。
(2)血栓形成：近年來(lái)的研究肯定了冠狀動(dòng)脈急性血栓堵塞是導(dǎo)致急性透壁性心肌梗死的主要原因，但血栓均發(fā)生于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)上，血栓局部的斑塊約3/4有破潰及(或)出血。北京阜外醫(yī)院曾為31例急性心肌梗死做了尸檢，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈并發(fā)新鮮血栓者有21例，血栓檢出率為74.1%，尸檢證明所有血栓均堵塞在冠狀動(dòng)脈大分支近端，貫通性梗死累及范圍更廣，左心衰竭或心源性休克并發(fā)癥較多見(jiàn)。部分患者血栓可溶解再通，也有少數(shù)患者血栓發(fā)生機(jī)化，造成血管腔持續(xù)性的閉塞或狹窄。在急性期恢復(fù)后的幸存者中，較多患者會(huì)遺留廣泛室壁運(yùn)動(dòng)消失或減弱，心室腔明顯擴(kuò)大。
(3)血管炎：多種風(fēng)濕性疾病可以累及冠狀動(dòng)脈發(fā)生冠狀動(dòng)脈炎，經(jīng)反復(fù)活動(dòng)、修復(fù)、機(jī)化可引起冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，導(dǎo)致心肌缺血。比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、病毒性冠狀動(dòng)脈炎等。尤其是結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，也稱為結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周?chē)谆蚨鄤?dòng)脈炎，是主要累及中、小動(dòng)脈的一種壞死性血管炎，病變可呈節(jié)段性，好發(fā)于動(dòng)脈分叉處，向下延伸至小動(dòng)脈，易形成小動(dòng)脈瘤。血管壁各層可有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血管內(nèi)膜增生、變性、壞死及肉芽形成，管腔縮小、閉塞，管壁常被纖維組織代替。大約60%結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎患者可以發(fā)生冠狀動(dòng)脈炎，引起心肌缺血，可誘發(fā)心絞痛和(或)心肌梗死，甚至引起缺血性心肌病。
(4)其他：能引起慢性心肌缺血的因素還有冠狀動(dòng)脈微血管病變(X綜合征)以及冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)異常，比如肌橋。人的冠狀動(dòng)脈主干及其大的分支，主要行走在心包臟層下脂肪組織內(nèi)或心包臟層的深面。有時(shí)它們被淺層心肌所掩蓋，在心肌內(nèi)行走一段距離后，又淺出到心肌表面，這段被心肌掩蓋的動(dòng)脈段稱壁冠狀動(dòng)脈，而掩蓋冠狀動(dòng)脈的這部分心肌叫肌橋。壁冠狀動(dòng)脈的內(nèi)膜層比其近段和遠(yuǎn)段內(nèi)膜為薄，很少有或幾乎無(wú)隆起的動(dòng)脈粥樣硬化病灶。但是，當(dāng)肌橋收縮時(shí)壓迫其包圍的冠狀動(dòng)脈?？梢詫?dǎo)致冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄，影響局部心肌供血，造成心肌缺血。
2.冠狀動(dòng)脈動(dòng)力性病變 冠狀動(dòng)脈在體液和神經(jīng)因素作用下，血管平滑肌反應(yīng)性異常增強(qiáng)，會(huì)出現(xiàn)血管痙攣，尤其是在有動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，病變廣泛的血管常常表現(xiàn)為舒張反應(yīng)遲緩，可造成血管舒縮功能失調(diào)，導(dǎo)致心肌缺血加重。當(dāng)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成后，狹窄面積并不是一成不變的。人冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊多數(shù)屬于偏心性狹窄，這就意味著在狹窄處尚有一部分正常動(dòng)脈壁，會(huì)因平滑肌收縮而使管腔變得更小。由于斑塊組織的不可壓縮性，若因血管平滑肌張力增加使外徑減少很小，對(duì)管腔的影響將是十分巨大的。比如，冠狀動(dòng)脈因斑塊而使管腔直徑已經(jīng)縮小50%的話，若再因血管平滑肌痙攣收縮使外徑再減少10%時(shí)，此時(shí)該血管管腔直徑的狹窄將增加到80%～85%，橫切面的狹窄將達(dá)95%以上。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，很多種因素參與了血管平滑肌痙攣收縮的調(diào)節(jié)，例如腎上腺素α受體激動(dòng)，局部血小板聚集和釋放血栓素A2(TXA2)以及高膽固醇血癥或局部粥樣硬化病變均可使血管反應(yīng)性異常。麥角新堿是誘發(fā)痙攣?zhàn)钣行У乃幬?，而硝酸甘油、鈣通道拮抗藥都能有效地緩解這一痙攣。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.心肌血氧供需平衡失調(diào) 由于心臟不停的舒縮活動(dòng)，心肌需氧量比較高。而且心肌不能像骨骼肌那樣可以進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)氧運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生的氧債留待以后償還，心肌必須進(jìn)行有氧呼吸。所以，即使在安靜狀態(tài)下，心肌也要從冠狀動(dòng)脈循環(huán)中攝取75%可利用的氧，這已經(jīng)達(dá)到最大限度的氧的攝取。缺血性心肌病的主要發(fā)病機(jī)制在于心肌長(zhǎng)期、慢性缺血。心肌的血供受心肌耗氧量和心肌供氧量的雙重影響。而心肌缺血是心肌供氧量不足以滿足心肌需氧量，使血氧供需失去平衡引起的一種結(jié)果。
(1)決定心肌耗氧量的因素：心肌耗氧量的多少取決于以下6個(gè)因素：收縮期室壁張力、張力持續(xù)間期、心肌收縮力以及基礎(chǔ)代謝、電激動(dòng)和心肌纖維縮短。其中，前三者是決定心肌耗氧量多少的決定因素，后三者為次要因素。收縮期室壁張力=收縮期心室容量×腔內(nèi)壓力÷室壁厚度;而張力持續(xù)間期=心率×收縮期射血時(shí)間。所以，當(dāng)左心室收縮壓、容量或室壁厚度增加;或心率增快;或心肌收縮力增強(qiáng)時(shí)，心肌耗氧量便增加。實(shí)際應(yīng)用中，測(cè)定所有這些指標(biāo)不易，故臨床上常用收縮期血壓與心率的“雙乘積”作為心肌耗氧量指數(shù)，經(jīng)臨床研究觀察此方法簡(jiǎn)便可靠。
(2)決定心肌供氧量的因素：心肌的供氧量取決于氧的攝取和傳送。決定心肌供氧量的最主要因素是冠狀動(dòng)脈的血流量。因?yàn)橐话闱闆r下心肌已經(jīng)最大限度提取了冠脈血流中的氧，所以當(dāng)心肌需氧量增加時(shí)，只能靠增加冠狀動(dòng)脈血流量來(lái)增加氧的攝取量。冠狀動(dòng)脈血流量與灌注壓階差即近端冠狀動(dòng)脈與右心房之間壓力差成正比，和冠狀動(dòng)脈阻力成反比。根據(jù)所起的主要作用的差異，冠狀動(dòng)脈可分為兩段，位于心包臟層表面上的一段，血管管腔較粗大，主要起傳輸血流作用，僅產(chǎn)生較小的阻力，稱為“傳輸血管”;這部分血管進(jìn)入心肌后逐漸分支成為較細(xì)小的血管直至毛細(xì)血管前血管，這部分血管管徑的變化對(duì)整個(gè)冠脈循環(huán)的阻力起著決定性作用，稱為“阻力血管”。具體來(lái)講，影響冠狀動(dòng)脈血流量的因素有：
①受心動(dòng)周期影響：流向左心室心肌的血流量受心動(dòng)周期的影響，收縮期流向左心室心肌的血流量?jī)H為舒張期的7%～45%，這主要是由于左心室收縮時(shí)心肌內(nèi)的阻力血管受擠壓所致。由于右心室心室肌比較薄，受心動(dòng)周期影響較小，流向右室的血流量在收縮期與舒張期幾乎相同。
②受神經(jīng)支配的影響：在冠狀循環(huán)血管管壁上分布有α-受體和β-受體，當(dāng)α-受體激動(dòng)時(shí)引起包括阻力血管和傳輸血管在內(nèi)的冠狀動(dòng)脈收縮，使血流阻力增加。而興奮β-受體可引起冠脈舒張，使冠脈血流量增加。如果β-受體阻滯時(shí)，α-受體引起冠狀動(dòng)脈收縮更為明顯。
③受心肌代謝產(chǎn)物的影響：在心肌代謝過(guò)程中產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物會(huì)影響冠狀動(dòng)脈血流量，這些物質(zhì)包括氧、二氧化碳、氫離子、鉀離子、腺苷、乳酸等。當(dāng)心肌代謝增加或冠狀動(dòng)脈血流減少時(shí)，其中某一種或一組代謝產(chǎn)物在局部的濃度增高，使阻力血管平滑肌松弛，減少冠狀動(dòng)脈阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量。
④受血管壁和血小板源性生物活性物質(zhì)的影響：血管壁可以合成前列環(huán)素(PGI2)，具有明顯的擴(kuò)張血管作用;而血小板在聚集過(guò)程中可以釋放TXA2，具有極強(qiáng)的血管收縮作用。一般情況下，這兩種物質(zhì)在血流中含量處于一種動(dòng)態(tài)平衡中。如果兩者的平衡被打破，將明顯影響血管張力的變化。另外，由血管內(nèi)皮釋放的內(nèi)皮源性舒張因子(endothelium-derived relaxing factor，EDRF)及內(nèi)皮素(epithelin)也在心血管系統(tǒng)中具有強(qiáng)烈生物活性。內(nèi)皮源性舒張因子擴(kuò)張血管，而內(nèi)皮素是最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，這兩種物質(zhì)的消長(zhǎng)，也明顯影響冠狀動(dòng)脈的張力。
當(dāng)較大的冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致管腔堵塞時(shí)，使得局部血流阻力明顯增加，阻塞處以遠(yuǎn)的小動(dòng)脈血管床調(diào)節(jié)達(dá)到最大限度的擴(kuò)張，以減少血流阻力保證有足夠的血流量。如該處冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張儲(chǔ)備已近極限，當(dāng)心肌耗氧量增加時(shí)，通過(guò)冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張?jiān)黾友髁康哪芰Ψ浅Ｓ邢?，?jīng)上述多種機(jī)制反復(fù)調(diào)控均不能滿足心臟血氧供應(yīng)以致產(chǎn)生心肌缺血。
2.缺血對(duì)心肌的影響
(1)對(duì)心肌代謝的影響：心肌能量代謝主要來(lái)源于葡萄糖和脂肪酸氧化代謝生成的高能磷酸化合物(三磷腺苷和磷酸肌酸輔助系統(tǒng))，心肌活動(dòng)所需的能量幾乎都是由高能磷酸化合物在線粒體中經(jīng)氧化代謝產(chǎn)生。由于一般情況下心肌不能合成乳酸，通過(guò)糖酵解產(chǎn)生三磷腺苷不是心肌產(chǎn)能主要途徑。但是，當(dāng)心肌缺血缺氧時(shí)，糖酵解就成為心肌細(xì)胞獲取三磷腺苷的主要來(lái)源。糖酵解可以提供少量的高能磷酸化合物，使得局部缺血心肌內(nèi)高能磷酸化合物水平下降減緩。這樣雖使缺血心肌損傷不致迅速惡化，但是局部區(qū)域的心肌內(nèi)乳酸合成增加，造成乳酸堆積。若心肌持續(xù)缺血缺氧，將導(dǎo)致心肌不可逆性的損傷。
(2)對(duì)心臟功能的影響：心肌細(xì)胞所需能量的直接來(lái)源是高能磷酸化合物，而高能磷酸化合物的生成主要靠有氧代謝。如果心肌供血突然停止，心肌組織內(nèi)三磷腺苷及磷酸肌酸水平迅速降低，心肌細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)酸中毒，收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性降低以及磷酸鹽和脂質(zhì)的堆積，使得心肌舒張和收縮功能障礙立即發(fā)生。首先舒張功能受累，表現(xiàn)為-dp/dt減少，心室舒張末壓升高，順應(yīng)性減低;隨后心室收縮功能受損，+dp+dt進(jìn)行性異常，最后局部心肌停止收縮。如果缺血心肌累及范圍較大，將降低心搏量、心排出量和心室射血分?jǐn)?shù)等心功能指標(biāo)。缺血時(shí)間很短，血流很快恢復(fù)者，心肌收縮和舒張功能也能很快恢復(fù)。缺血嚴(yán)重但較短暫者，心肌不會(huì)發(fā)生永久性損害，此時(shí)在電鏡下觀察胞膜未見(jiàn)損傷，高能磷酸化合物也不低于對(duì)照水平的70%?；謴?fù)血流后，心肌細(xì)胞腺苷酸逐漸恢復(fù)，但心肌舒張和收縮功能的恢復(fù)需要較長(zhǎng)時(shí)間。這種嚴(yán)重的可逆性損傷心肌稱為心肌頓抑(myocardium stunning)?；謴?fù)時(shí)間的長(zhǎng)短，主要取決于缺血時(shí)間的長(zhǎng)短和嚴(yán)重程度而定，可以持續(xù)數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)直至數(shù)天。嚴(yán)重而持久的缺血導(dǎo)致不可逆性心肌細(xì)胞損害，從心內(nèi)膜下心肌向心包臟層下心肌擴(kuò)展，出現(xiàn)明顯細(xì)胞膜損傷。另有一種情況，由于冠狀動(dòng)脈固定性狹窄而未完全閉塞，供應(yīng)心肌的血流量低于正常。為了降低耗氧量，心肌通過(guò)減低代謝、減少做功來(lái)適應(yīng)血流的減少，從而達(dá)到心肌供氧、需氧間新的平衡。在這種狀態(tài)下，心肌保持低功能下的存活，如果缺血沒(méi)有進(jìn)一步惡化，該部分心肌既不會(huì)梗死也不會(huì)引起缺血的臨床癥狀，被稱為冬眠心肌(hibernating myocardium)。冬眠心肌的這種少供血?jiǎng)t少做功的狀態(tài)是心肌自身的一種自我保護(hù)機(jī)制，等待心肌血流恢復(fù)后，冬眠心肌的功能可以完全恢復(fù)。如果這種低供血狀態(tài)下的平衡被打破，血氧供需平衡向不利的方向轉(zhuǎn)化，缺血的癥狀和體征就會(huì)發(fā)生。
(3)對(duì)電活動(dòng)的影響：心肌缺血會(huì)影響心肌細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，導(dǎo)致鈉泵活性喪失，細(xì)胞內(nèi)鈉、水潴留;因心肌細(xì)胞內(nèi)無(wú)氧糖酵解的增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)酸中毒;細(xì)胞外出現(xiàn)高鉀。缺血心肌的這種改變，影響心室的除極和復(fù)極，使心臟沖動(dòng)的發(fā)放和傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，從而在缺血性心肌病病人中引起嚴(yán)重的心律失常。
在那些有冠狀動(dòng)脈器質(zhì)性狹窄并引起心肌長(zhǎng)期、慢性血流供應(yīng)降低的患者中，心肌冬眠和心肌頓抑均比較常見(jiàn)，從而使得左心室功能長(zhǎng)期處于抑制狀態(tài)。如果多支冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄病變，當(dāng)心肌耗氧量明顯增加或嚴(yán)重心肌缺血多次累積，可導(dǎo)致心肌不可逆的壞死，而頓抑心肌常和壞死心肌組織摻雜在一起。由于缺血累及范圍廣泛或多次梗死，心肌難以維持良好的代償，使受損或發(fā)生壞死的心肌細(xì)胞數(shù)量逐漸增多。缺血心肌受多種因素作用出現(xiàn)纖維化、心肌間質(zhì)膠原沉積增加以及心肌壞死后瘢痕形成，使室壁張力和僵硬度增加，室壁運(yùn)動(dòng)普遍減弱，心臟明顯擴(kuò)大，甚至引起充血性心力衰竭，發(fā)展為缺血性心肌病，但并不合有室壁瘤。