肝內(nèi)膽管結(jié)石

(一)發(fā)病原因
肝膽管結(jié)石的病因，至今沒有闡明。因為它涉及多學(xué)科的問題，如醫(yī)學(xué)地理學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、病理生理學(xué)等。近20年來，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步和基礎(chǔ)研究的深入，對肝膽管結(jié)石的成因，提出了很多理論。
1.低蛋白與肝膽管結(jié)石 低蛋白高碳水化合物飲食，β-葡萄糖醛酸酶抑制物葡萄糖二酸1-4內(nèi)酯的含量減少，有利于β-葡萄糖醛酸酶使結(jié)合膽紅素水解為游離膽紅素，不溶于水，容易發(fā)生沉淀，是形成結(jié)石的基礎(chǔ)。飲食結(jié)構(gòu)與肝膽管結(jié)石的形成有關(guān)，這在發(fā)展中國家肝膽管結(jié)石發(fā)病率較高，可能是其中的原因之一。
2.膽道感染與肝膽管結(jié)石 普遍認(rèn)為膽道感染，特別是大腸埃希桿菌感染，產(chǎn)生細菌源β-葡萄糖醛酸酶，使結(jié)合膽紅素水解為游離膽紅素。在膽道感染時膽管炎性黏液物質(zhì)增加，凝聚作用增強，加以有鈣離子等金屬離子的參與，形成以膽紅素鈣為主的膽管結(jié)石。我國農(nóng)村膽道蛔蟲發(fā)病率較高，相對膽道感染及肝膽管結(jié)石的發(fā)病率比較都市為高。同樣，肝膽管結(jié)石中的細菌含量也較膽固醇結(jié)石為多。并且肝膽管結(jié)石伴發(fā)急性化膿性膽管炎的機會多，都從不同側(cè)面說明膽道細菌感染與肝膽管結(jié)石發(fā)生發(fā)展的密切關(guān)系。
3.糖蛋白黏液物質(zhì)是肝膽管結(jié)石形成的基質(zhì) 1959年King和Boyce報告膽石中含有有機基質(zhì)，1963年Womack等提出膽石中的有機質(zhì)是黏多糖。1974年Maki實驗研究認(rèn)為硫酸糖蛋白是成石過程中的凝聚賦形因素。1977年Soloway報告對膽石的研究證實基質(zhì)是以酸性非硫酸化糖蛋白。通過對膽石間質(zhì)(Matrix)的研究，也證實膽石間質(zhì)是以糖蛋白為主的黏液物質(zhì)，是黏合膽石各種成分形成膽石的框架和基礎(chǔ)。
膽石間質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，膽色素結(jié)石的間質(zhì)含量多，膽固醇結(jié)石間質(zhì)占10%，膽色素結(jié)石間質(zhì)占36%。光鏡下肝膽管結(jié)石間質(zhì)呈層狀排列或呈堆積狀，電鏡下觀察間質(zhì)為黏液團，膽固醇結(jié)石呈黏液絲。膽石間質(zhì)含量，形態(tài)與分布的差異，除因膽固醇結(jié)晶，膽紅素顆粒相互結(jié)合的方式不同以外，主要反映了膽色素結(jié)石與膽固醇結(jié)石不同的病理形成過程。膽色素類結(jié)石是在膽管炎癥基礎(chǔ)上，黏液物質(zhì)的增多，增加了膽紅素及鈣離子的凝結(jié)機制和成石核心，是促進膽色素結(jié)石形成的基礎(chǔ)。
4.膽汁淤滯，膽汁動力學(xué)的改變 由于膽管狹窄，膽道梗阻或膽管囊狀擴張，繼之發(fā)生膽汁動力學(xué)改變，渦流、淤滯和細菌感染。游離膽紅素沉淀，黏液膿性物的參與，形成褐黃色膽泥，進一步加重膽道梗阻，淤滯、感染，促使膽石的形成。臨床上常見的如先天性膽管囊狀擴張癥，十二指腸乳頭旁憩室引起乳頭狹窄等，都是因為膽汁流動不暢，發(fā)生膽管結(jié)石。
5.膽道梗阻時膽汁中自由基活性增強，產(chǎn)生膽紅素鈣沉淀增多 近年研究表明，氧自由基與膽色素結(jié)石的形成有關(guān)。劉湘陶等發(fā)現(xiàn)氧自由基(O2-)，羥自由基(OH-)，能使試管內(nèi)膽紅素鈣生成反應(yīng)加快，條件溶度減小，沉淀顆粒增大。Hale報告0H-可刺激膽囊上皮分泌糖蛋白增加，促使膽紅素結(jié)石生成。沈韜等用電子順磁共振(EPR)研究證實，膽色素結(jié)石中存在自由基。膽道感染使氧自由基增加，自由基又誘發(fā)膽管炎癥，并在膽紅素乙烯型聚合物的形成中起重要作用。
6.原發(fā)性肝膽管膽固醇結(jié)石的研究 Ohta認(rèn)為與膽紅素鈣類結(jié)石不同，不與膽管炎癥和膽管旁黏液腺過度炎性分泌有關(guān)，而是在膽固醇成核的抑制因子Apo AⅠ活性降低，可能是一種與Apo AⅠ缺陷有關(guān)的疾病。
7.背景疾病與肝膽管結(jié)石 肝膽管結(jié)石往往在一些疾病基礎(chǔ)上發(fā)生，或與某些疾病有密切關(guān)系，這些疾病稱為肝膽管結(jié)石的背景疾病。例如肝硬化時膽汁中未結(jié)合膽紅素水平增高，膽汁酸組分異常，具有成石傾向。所以肝硬化時易發(fā)生膽管膽色素結(jié)石。Nicholas報告從尸檢資料證實，2377例肝硬化病人伴發(fā)膽石者占30.8%，是正常人的4～5倍。先天性膽管囊腫有50%以上伴發(fā)結(jié)石。溶血性貧血患者，由于膽紅素代謝異常，也易發(fā)生膽色素結(jié)石等。
總之，肝膽管結(jié)石的病因十分復(fù)雜，是多因素形成的病理狀態(tài)，是一個全身性疾病導(dǎo)致膽道內(nèi)環(huán)境紊亂的結(jié)果。
(二)發(fā)病機制
肝膽管結(jié)石的基本病理改變是由于結(jié)石引起膽管系統(tǒng)的梗阻、感染，導(dǎo)致膽管狹窄、擴張，肝臟纖維組織增生、肝硬化、萎縮，甚至癌變等病理改變。肝內(nèi)膽管結(jié)石約2/3以上的患者伴有肝門或肝外膽管結(jié)石。據(jù)全國調(diào)查資料78.3%合并肝外膽管結(jié)石，昆明醫(yī)學(xué)院第二醫(yī)院559例肝內(nèi)膽管結(jié)石的資料中有3/4(75.7%)同時存在肝外膽管結(jié)石。因此有2/3～3/4的病例可以發(fā)生肝門或肝外膽管不同程度的急性或慢性梗阻，導(dǎo)致梗阻以上的膽管擴張，肝臟淤膽，肝大、肝功損害，并逐漸加重肝內(nèi)匯管區(qū)纖維組織增生。膽管梗阻后，膽管壓力上升，當(dāng)膽管內(nèi)壓力高達2.94kPa(300mm H2O)時肝細胞停止向毛細膽管內(nèi)分泌膽汁。若較長時間不能解除梗阻，最后難免出現(xiàn)膽汁性肝硬化、門靜脈高壓、消化道出血、肝功障礙等。若結(jié)石阻塞發(fā)生在肝內(nèi)某一葉、段膽管，則梗阻引發(fā)的改變主要局限于相應(yīng)的葉、段膽管和肝組織，最后將導(dǎo)致相應(yīng)的葉、段肝組織由肥大、纖維化至萎縮，喪失功能。相鄰的葉、段肝臟可發(fā)生增生代償性增大，如左肝萎縮則右肝代償性增大。由于右肝占全肝的2/3，右肝嚴(yán)重萎縮則左肝及尾葉常發(fā)生極為明顯的代償增大，這種不對稱性的增生、萎縮，常發(fā)生以下腔靜脈為中軸的肝臟轉(zhuǎn)位，增加外科手術(shù)的困難。
感染是肝膽管結(jié)石難以避免的伴隨病變和臨床主要表現(xiàn)之一。炎癥改變累及肝實質(zhì)。膽管結(jié)石與膽系感染多同時并存，急性、慢性的膽管炎癥往往交替出現(xiàn)、反復(fù)發(fā)生。若結(jié)石嚴(yán)重阻塞膽管并發(fā)感染，即成梗阻性化膿性膽管炎，并可累及毛細膽管，甚至并發(fā)肝膿腫。較長時間的嚴(yán)重梗阻、炎癥，感染的膽汁、膽沙、微小結(jié)石，可經(jīng)小膽管通過壞死肝細胞進入肝中央靜脈，造成膽沙血癥、敗血癥、肝膿腫和全身性膿毒癥、多器官衰竭等嚴(yán)重后果。反復(fù)急慢性膽管炎的結(jié)果，多為局部或節(jié)段性膽管壁纖維組織增生，管壁增厚。逐漸發(fā)生纖維瘢痕組織收縮，管腔縮小，膽管狹窄。這種改變多發(fā)生在結(jié)石部位的附近或肝的葉、段膽管匯合處，如肝門膽管、左右肝管或肝段膽管口等部位。我國4197例肝內(nèi)膽管結(jié)石手術(shù)病例的資料，合并膽管狹窄平均占24.28%，高者達41.96%。昆明醫(yī)學(xué)院第二醫(yī)院1448例中合并膽管狹窄者占43.8%，Koga A等報道(1984)日本59例肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管狹窄占62.7%?？梢姼文懝芙Y(jié)石合并膽管狹窄的發(fā)生率很高。狹窄部位的上端膽管多有不同程度的擴張，膽汁停滯，進一步促進結(jié)石的形成、增大、增多。往往在狹窄、梗阻膽管的上端大量結(jié)石堆積，加重膽管感染的程度和頻率。肝膽管結(jié)石的病情發(fā)展過程中結(jié)石、感染、狹窄互為因果，逐漸地不斷地加重膽管和肝臟的病理改變，肝功損毀，最終導(dǎo)致肝葉或肝段纖維化或萎縮。
長期慢性膽管炎或急性炎癥反復(fù)發(fā)生，有些病例的整個肝膽管系統(tǒng)，直至末梢膽管壁及其周圍組織炎性細胞浸潤，膽管內(nèi)膜增生，管壁增厚纖維化，管腔極度縮小甚至閉塞，形成炎性硬化性膽管炎的病理改變。
肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管癌，是近年來才被廣泛重視的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。其發(fā)生率各家報告的差別較大，0.3%～10%不等。這可能與診斷和治療方法不同、病程長短等因素有關(guān)。