肝纖維化

(一)發(fā)病原因
任何原因如肝炎病毒、血吸蟲病、酒精、藥物及毒物等長期持續(xù)損害肝臟，都將導(dǎo)致肝纖維化形成，所以肝纖維化的病因是多樣的、復(fù)雜的。
(二)發(fā)病機(jī)制
肝纖維化形成過程已趨明朗，其形成過程與血清生化有關(guān)，大致可分為慢性肝損害，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)和細(xì)胞外間質(zhì)代謝異常3個環(huán)節(jié)。
1.致病因子持續(xù)作用 各種致病因子的作用方式大致可分為：
(1)致病因子作為抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸蟲卵分泌的可溶性抗原(SEA)物質(zhì)，均主要通過免疫反應(yīng)而造成肝損害。
(2)直接作用于肝細(xì)胞致肝損害，如四氯化碳。
(3)二者兼之的某些藥物與毒物。肝細(xì)胞損害與炎癥反應(yīng)均是肝組織對致病因子的應(yīng)答反應(yīng)。但炎癥反應(yīng)、肝細(xì)胞再生與修復(fù)實(shí)為抗損傷反應(yīng)，通常按壞死→炎癥→纖維增生的模式進(jìn)行。現(xiàn)認(rèn)為肝臟的炎癥(慢性肝損傷)在啟動肝纖維化形成過程中起核心作用。
2.細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào) 近年來人們將免疫效應(yīng)細(xì)胞和相關(guān)的細(xì)胞如成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的、具有傳遞不同細(xì)胞與組織之間相互作用的激素樣蛋白統(tǒng)稱細(xì)胞因子(包括淋巴因子及單核因子)或稱肽類調(diào)節(jié)因子。各種細(xì)胞因子除具有多種生物活性外，彼此之間還有誘生、受體調(diào)節(jié)及生物學(xué)效應(yīng)上的相互作用，從而構(gòu)成一個關(guān)系復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。經(jīng)研究已知細(xì)胞因子參與肝纖維化形成的調(diào)節(jié)，一旦細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，在肝纖維化形成中必然起重要作用。
3.細(xì)胞外間質(zhì)代謝異常　肝細(xì)胞受損后，導(dǎo)致某細(xì)胞因子過度表達(dá)、如轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、TNF-ɑ、白細(xì)胞介素(IL-I)、克隆刺因子(CSFS)、血小板衍生的生長因子(PDGF)等。另外某些細(xì)胞因子表達(dá)低下，如γ-干擾素(IFN-γ)等，結(jié)果引起貯脂細(xì)胞的激活，轉(zhuǎn)化成為肌纖維樣細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞外間質(zhì)的合成、分泌和沉積的增加，降解減少，從而致纖維化的形成。
貯脂細(xì)胞(lipocyte)是一種存在于肝竇周圍的細(xì)胞，在正常肝臟中，貯脂細(xì)胞的主要功能是貯存及代謝視黃醇。在肝纖維化形成過程中，貯脂細(xì)胞是細(xì)胞外問質(zhì)成分(除V型膠原外)的主要來源，不僅合成分泌膠原，還合成與分泌其他的非膠原性細(xì)胞外間質(zhì)成分。而庫普弗細(xì)胞、肝細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小膽管上皮細(xì)胞不是合成間質(zhì)的主要細(xì)胞。
膠原蛋白在體內(nèi)細(xì)胞以纖維形式存在，約占人體蛋白總量的1/3，在肝內(nèi)占蛋白總量的2%～10%，當(dāng)肝纖維化時，膠原蛋白可增加到50%左右，而且各型膠原均可增加，主要是Ⅰ和Ⅲ型膠原，早期以Ⅲ型膠原增加為主，晚期以Ⅰ型膠原占優(yōu)勢。在慢性肝病時，由于致病因素作用，使合成前膠原的細(xì)胞核DNA分子上特異性阻抑蛋白脫落，將合成前膠原蛋白的遺傳信息轉(zhuǎn)錄到mRNA分子，mRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白庫上通過相應(yīng)的mRNA翻譯合成前ɑ-肽鍵，經(jīng)羥化、糖基化和三條肽鍵擰成螺旋狀前膠原，從細(xì)胞內(nèi)經(jīng)微管分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中，再經(jīng)裂解、氧化、縮合和交聯(lián)而成膠原纖維。膠原纖維再與蛋白多糖、層黏素結(jié)合黏附形成纖維隔，向小葉內(nèi)和小葉間伸展，使鄰接的各小葉被纖維隔分離、破壞，這就是肝纖維化。