膽管癌

(一)發(fā)病原因
膽管癌的病因至今尚不十分清楚，已發(fā)現(xiàn)與下列因素有關：
1.膽道慢性炎癥、感染因素 長期的慢性炎癥刺激是膽管癌發(fā)生的基礎，因為臨床上發(fā)現(xiàn)與膽管癌有聯(lián)系的疾病均可導致膽管慢性炎癥。膽汁中某些物質(如膽汁酸的代謝產(chǎn)物)長期對膽道黏膜的刺激，導致上皮不典型增生。
2.膽管、膽囊結石 20%～57%的膽管癌患者伴有膽結石，因而認為結石的慢性刺激可能是致癌因素。
3.潰瘍性結腸炎　有報道，潰瘍性結腸炎患者膽管癌發(fā)生率較一般人群高10倍。伴潰瘍性結腸炎的膽管癌患者發(fā)病年齡較一般者早20～30年，平均為40～45歲，常有長期的結腸炎病史，病人門靜脈系統(tǒng)的慢性菌血癥可能是誘發(fā)膽管癌和PSC的原因，病變多波及全結腸，潰瘍性結腸炎致膽道癌可能與慢性門靜脈菌血癥有關。
4.膽管囊性畸形(先天性膽管擴張癥) 先天性膽管囊腫容易癌變已成為共識，先天性膽管囊腫病人膽管癌的發(fā)病率高達2.5%～28%，膽管囊性畸形者發(fā)生癌變較正常人早20～30年。盡管75%的膽管囊性畸形在嬰兒期和兒童期出現(xiàn)癥狀，但就膽管癌的發(fā)生來說，有3/4的患者是成年期出現(xiàn)膽管囊性畸形癥狀者。關于膽管囊性畸形導致膽管癌變的機制，有人認為胰管匯入膽管的開口異常高時，會使胰液反流入膽管引起膽管上皮惡變。其他可能導致惡變的因素有膽汁淤滯、結石形成和囊腔內(nèi)慢性炎癥等。
5.肝吸蟲(中華分支睪吸蟲)感染 華支睪吸蟲感染也被認為與膽管癌的發(fā)生有一定聯(lián)系，雖然華支睪吸蟲多寄生于肝內(nèi)膽管，但也可寄生在肝外膽管，蟲體本身及代謝產(chǎn)物對膽管黏膜上皮長期刺激，引起膽管黏膜增生，產(chǎn)生瘤樣改變、癌變。
6.膽道手術史 膽管癌可發(fā)生在手術多年之后，可發(fā)生在不含結石的膽管，主要是慢性膽道感染導致上皮間變，常是在膽道內(nèi)引流術后。
7.放射性二氧化釷 與釷有接觸史的患者中，膽管癌的發(fā)病年齡較無釷接觸史者早10年，其平均潛伏期為35年(接觸釷后)，且較多發(fā)生在肝內(nèi)膽管樹的末梢。
8.硬化性膽管炎惡變 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)病人患膽管癌的機會也高于一般人群，PSC亦與潰瘍性結腸炎有關。
9.乙型肝炎病毒感染 國內(nèi)部分膽管癌病人伴有乙型肝炎病毒感染，二者之間是否有聯(lián)系尚待進一步闡明。
10.K-ras基因突變 近年來分子生物學研究表明，膽管癌K-ras基因12密碼子突變率達77.4%，說明K-ras基因突變在膽管癌的發(fā)生中可能起比較重要的作用。
此外，可能與胰液反流、膽汁淤滯、結石形成、膽管良性腫瘤惡變、肝臟干細胞的腫瘤樣分化有關。均可造成對膽管黏膜的慢性炎癥刺激，進而誘發(fā)膽管癌。
(二)發(fā)病機制
膽管癌可發(fā)生在肝外膽管的各個部位，其中以近段膽管(肝門部膽管)最多見，約占58%;中遠段膽管分別占13%和18%，發(fā)生在膽囊管者占4%，另有7%為彌漫發(fā)生。
1.病理特征
(1)肉眼形態(tài)學分類：根據(jù)腫瘤的大體形態(tài)可將膽管癌分為乳頭狀型、硬化型、結節(jié)型和彌漫浸潤型4種類型。其中以浸潤型較多見，其次為結節(jié)型，而乳頭型較少見。膽管癌一般較少形成腫塊，而多為管壁浸潤、增厚、管腔閉塞;癌組織易向周圍組織浸潤，常侵犯神經(jīng)和肝臟;病人常并發(fā)肝內(nèi)和膽道感染而致死。
①乳頭狀癌：大體形態(tài)呈乳頭狀的灰白色或粉紅色易碎組織，常為管內(nèi)多發(fā)病灶，向表面生長，形成大小不等的乳頭狀結構，排列整齊，癌細胞間可有正常組織。好發(fā)于下段膽管，易引起膽管的不完全阻塞。此型腫瘤主要沿膽管黏膜向上浸潤，一般不向膽管周圍組織、血管、神經(jīng)淋巴間隙及肝組織浸潤。手術切除成功率高，預后良好。
②硬化型癌：表現(xiàn)為灰白色的環(huán)狀硬結，常沿膽管黏膜下層浸潤，使膽管壁增厚、大量纖維組織增生，并向管外浸潤形成纖維性硬塊;伴部分膽管完全閉塞，病變膽管伴潰瘍，慢性炎癥，以及不典型增生存在。好發(fā)于肝門部膽管，是肝門部膽管癌中最常見的類型。硬化型癌細胞分化良好，常散在分布于大量的纖維結締組織中，容易與硬化性膽管炎、膽管壁慢性炎癥所致的瘢痕化、纖維組織增生相混淆，有時甚至在手術中冷凍組織病理切片檢查亦難以作出正確診斷。硬化型癌有明顯的沿膽管壁向上浸潤、向膽管周圍組織和肝實質侵犯的傾向，故根治性手術切除時常需切除肝葉。盡管如此，手術切緣還經(jīng)常殘留癌組織，達不到真正的根治性切除，預后較差。
③結節(jié)型癌：腫塊形成一個突向膽管遠方的結節(jié)，結節(jié)基底部和膽管壁相連續(xù)，其膽管內(nèi)表面常不規(guī)則。瘤體一般較小，基底寬、表面不規(guī)則。此型腫瘤常沿膽管黏膜浸潤，向膽管周圍組織和血管浸潤程度較硬化型輕，手術切除率較高，預后較好。
④彌漫浸潤型癌：較少見，約占膽管癌的7%。癌組織沿膽管壁廣泛浸潤肝內(nèi)、外膽管，管壁增厚、管腔狹窄，管周結締組織明顯炎癥反應，難以確定癌原始發(fā)生的膽管部位，一般無法手術切除，預后差。
(2)組織學分類：95%以上的膽管癌為腺癌，少數(shù)為鱗狀上皮癌、黏液癌，囊腺癌等，在原發(fā)性肝外膽管癌中，以膽總管癌最多見，33%～40%;其次為肝總管癌，30%～32%;肝總管分叉處，為20%;膽囊管4%。
肝外膽管癌組織學缺乏統(tǒng)一的分類，常用的是按癌細胞類型分化程度和生長方式分為6型：①乳頭狀腺癌;②高分化腺癌;③低分化腺癌;④未分化癌;⑤印戒細胞癌;⑥鱗狀細胞癌等,以腺癌多見。分型研究報告各家不盡一致，但最常見的組織學類型仍為乳頭狀腺癌、高分化腺癌，占90%以上，少數(shù)為低分化腺癌與黏液腺癌，也有罕見的膽總管平滑肌肉瘤的報告等。
2.轉移途徑 約71.4%的膽管癌有直接浸潤或轉移，其中33.3%波及肝臟，33.3%波及所屬淋巴結，17.5%為腹膜播散。由于膽管周圍有血管、淋巴管網(wǎng)和神經(jīng)叢包繞，膽管癌細胞可通過多通道沿膽管周圍向肝內(nèi)或肝外擴散、滯留、生長和繁殖。膽管癌的轉移包括淋巴轉移、血行轉移、神經(jīng)轉移、浸潤轉移等，通過以上多種方式可轉移至其他許多臟器。肝門部膽管癌細胞可經(jīng)多通道沿膽管周圍淋巴、血管和神經(jīng)周圍間隙，向肝內(nèi)方向及十二指腸韌帶內(nèi)擴散和蔓延，但較少發(fā)生遠處轉移。
(1)淋巴轉移：較常見。常轉移至肝門部和胰周淋巴結，較少發(fā)生遠處淋巴轉移，以上段膽管癌淋巴結轉移率較高。膽管在肝內(nèi)與門靜脈、肝動脈的分支包繞在Glisson鞘內(nèi)，其中尚有豐富的神經(jīng)纖維和淋巴。Glisson鞘外延至肝十二指腸韌帶，其內(nèi)存在更豐富的神經(jīng)纖維、淋巴管、淋巴結及疏松結締組織，而且膽管本身有豐富的黏膜下血管和淋巴管管網(wǎng)。近年來隨著高位膽管癌切除術的發(fā)展，肝門的淋巴結引流得到重視。有人在27例肝門部淋巴結的解剖中，證明肝橫溝后方門靜脈之后存在淋巴結，粗大的引流淋巴管伴隨著門靜脈，且在膽囊淋巴結、膽總管淋巴結與肝動脈淋巴結之間有粗大的淋巴管相通。
淋巴轉移為膽管癌最常見的轉移途徑，并且很早期就可能發(fā)生。有報道僅病理檢驗限于黏膜內(nèi)的早期膽管癌便發(fā)生了區(qū)域淋巴結轉移。膽管癌的淋巴結分組有：①膽囊管淋巴結;②膽總管周圍淋巴結;③小網(wǎng)膜孔淋巴結;④胰十二指腸前、后淋巴結;⑤胰十二指腸后上淋巴結;⑥門靜脈后淋巴結;⑦腹腔動脈旁淋巴結;⑧肝固有動脈淋巴結;⑨肝總動脈旁前、后組淋巴結;⑩腸系膜上動脈旁淋巴結，又分為腸系膜上動脈、胰十二指腸下動脈和結腸中動脈根部以及第一支空腸動脈根部4組淋巴結?？傮w看來，肝門部膽管癌淋巴結轉移是沿肝動脈途徑為主;中段膽管癌淋巴結轉移廣泛，除了侵犯胰后淋巴結外，還可累及腸系膜上動脈和主動脈旁淋巴結;遠段膽管癌，轉移的淋巴結多限于胰頭周圍。
(2)浸潤轉移：較為常見。膽管癌細胞沿膽管壁向上下及周圍直接浸潤是膽管癌轉移的主要特征之一。上部膽管癌向鄰近膽管的肝臟浸潤，中部膽管癌向肝固有動脈和門靜脈浸潤，下部膽管癌向胰腺浸潤。癌細胞多在膽管壁內(nèi)彌漫性浸潤性生長，且與膽管及周圍結締組織增生并存，使膽管癌浸潤范圍難以辨認，為手術中判斷切除范圍帶來困難。此外，直接浸潤的結果也導致膽管周圍重要的毗鄰結構如大血管、肝臟受侵，使手術切除范圍受限而難以達到根治性切除，而癌組織殘留是導致術后很快復發(fā)的主要原因之一。肝轉移是上部膽管癌的主要轉移方式，腹膜播散較少見。
(3)血行轉移：可達全身，最常見為肺，達10%～25%。病理學研究表明，膽管癌標本中及周圍發(fā)現(xiàn)血管受侵者達58.3%～77.5%，說明侵犯血管是膽管癌細胞常見的生物學現(xiàn)象。膽管癌腫瘤血管密度與癌腫的轉移發(fā)生率明顯相關，且隨著腫瘤血管密度的增加而轉移發(fā)生率也升高，提示腫瘤血管生成在膽管癌浸潤和轉移中發(fā)揮重要的作用。臨床觀察到膽管癌常常發(fā)生淋巴系統(tǒng)轉移，事實上腫瘤血管生成和血管侵犯與淋巴轉移密切相關。因此，在膽管癌浸潤和轉移發(fā)生過程中，腫瘤血管生成和血管侵犯是基本的環(huán)節(jié)。
(4)沿神經(jīng)蔓延：神經(jīng)侵犯發(fā)生率可達33.3%～83.4%，故臨床上以黃疸和疼痛為多見癥狀。支配肝外膽道的迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)在肝十二指腸韌帶上組成肝前神經(jīng)叢和肝后神經(jīng)叢。包繞神經(jīng)纖維有一外膜完整、連續(xù)的間隙，稱為神經(jīng)周圍間隙(perineural space)。以往多認為，神經(jīng)周圍間隙是淋巴系統(tǒng)的組成部分，但后來通過光鏡和電鏡觀察證明，神經(jīng)周圍間隙是一個獨立的系統(tǒng)，與淋巴系統(tǒng)無任何關系，腫瘤細胞通過神經(jīng)周圍間隙可向近端或遠端方向轉移。統(tǒng)計表明，神經(jīng)周圍間隙癌細胞浸潤與肝及肝十二指腸韌帶結締組織轉移明顯相關，提示某些病例肝臟、肝十二指腸韌帶及周圍結締組織的癌轉移可能是通過神經(jīng)周圍間隙癌細胞擴散而實現(xiàn)的。因此，神經(jīng)周圍間隙浸潤應當是判斷膽管癌預后的重要因素。
3.膽管癌的臨床病理分期 目前臨床上多使用國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的TNM分期標準，對衡量病情、確定治療策略和評估預后是重要參考。
肝門部膽管癌分為如下5型，現(xiàn)為國內(nèi)外臨床廣泛使用：
Ⅰ型：腫瘤位于肝總管，未侵犯匯合部;
Ⅱ型：腫瘤位于左右肝管匯合部，未侵犯左、右肝管;
Ⅲ型：腫瘤位于匯合部膽管并已侵犯右肝管(Ⅲa)或侵犯左肝管(Ⅲb);
Ⅳ型：腫瘤已侵犯左右雙側肝管。
在此基礎上，國內(nèi)學者又將Ⅳ型分為Ⅳa及Ⅳb型。