β-氨基酸尿

(一)發(fā)病原因
本癥是由于遺傳性膜轉(zhuǎn)運缺陷，導致尿中氨基酸排泄量增加，這種疾病的發(fā)生是常染色體隱性遺傳病所致膜載體改變的后果。正常時腎小球濾過的氨基酸在近端腎小管經(jīng)特異性能量轉(zhuǎn)運過程幾乎全部被重吸收。在先天性氨基酸代謝異常時，未能很好代謝的氨基酸在血漿內(nèi)濃度升高，而出現(xiàn)在尿中，此乃超濾負荷增加所致，非腎小管轉(zhuǎn)運缺陷。當近端腎小管氨基酸轉(zhuǎn)運缺陷時，可使重吸收障礙而出現(xiàn)氨基酸尿及血中氨基酸水平減低。當一種氨基酸重吸收有障礙，通過同一轉(zhuǎn)運系的其他氨基酸的重吸收也可以減低，并導致較廣泛的氨基酸尿，如胱氨酸尿。當一種氨基酸代謝異常，在體內(nèi)蓄積，過量超濾，可抑制同一轉(zhuǎn)運系的其他氨基酸重吸收，如β-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移異常，發(fā)生高丙氨酸血癥，而尿中出現(xiàn)大量牛磺酸，異丁酸，β-丙氨酸。當腎小管上皮細胞刷狀緣或基底膜外漏，重吸收的氨基酸又自細胞反流入管腔引起廣泛的氨基酸尿，如范科尼綜合征，賴氨酸尿等。當一種代謝產(chǎn)物在小管上皮細胞蓄積時可抑制重吸收率，引發(fā)氨基酸尿，如半乳糖血癥和先天性果糖不耐受癥，磷酸半乳糖或磷酸果糖可在腎小管細胞內(nèi)蓄積。
(二)發(fā)病機制
正常人腎小球濾液中的氨基酸含量與血漿大致相等，絕大部分由近端小管給予重吸收。在尿中排出的氨基酸主要有甘氨酸(70～200mg/d)、組氨酸(10～300mg/d)、牛黃酸(85～320mg/d)、甲基組氨酸(50～210mg/d)等。當腎小管對某種氨基酸轉(zhuǎn)運發(fā)生障礙時即出現(xiàn)該種氨基酸尿。
在多種氨基酸轉(zhuǎn)運缺陷病中，如胱氨酸尿癥、二堿基氨基酸尿癥、Hartnup病、亞氨基甘氨酸尿癥、二羧基氨基酸尿癥，表現(xiàn)為對結(jié)構相似的氨基酸轉(zhuǎn)運異常，提示膜上存在基因特異的膜受體或載體。這幾種轉(zhuǎn)運缺陷病只影響一種氨基酸轉(zhuǎn)運的事實，說明具有底物特異性的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)存在，此缺陷病均累及腎和(或)腸中的運轉(zhuǎn)系統(tǒng)，對其他組織不產(chǎn)生影響。本癥Ⅰ型純合子缺乏胱氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸介導的小腸轉(zhuǎn)運，其雜合子具有正常氨基酸尿液排泌類型。Ⅱ型純合子缺乏腸道賴氨酸介導的轉(zhuǎn)運，但保存了轉(zhuǎn)運胱氨酸的能力，其雜合子對4種氨基酸的尿液排泄均有適度增加。Ⅲ型純合子保留了這4種氨基酸介導的小腸內(nèi)轉(zhuǎn)運能力，其雜合子僅尿中賴氨酸和胱氨酸排量略有增加。
1.胱氨酸尿癥屬于常染色體隱性遺傳疾病。其發(fā)病機制為近端腎小管刷狀緣膜和胃腸道的轉(zhuǎn)運胱氨酸以及與它同一轉(zhuǎn)運系的賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸的位點喪失，造成該組氨酸尿大量丟失;以后發(fā)現(xiàn)腎小管對半胱氨酸――同型胱氨酸形成的混合二硫化物亦同樣有重吸收障礙。在胱氨酸尿患者血中胱氨酸及其他3種氨基酸濃度不升高，而腎對這組氨基酸的清除率明顯增高，胱氨酸清除率比正常大30倍以上。給胱氨酸尿患者攝食賴氨酸和鳥氨酸后，血中濃度不升高，而糞中出現(xiàn)大量這些氨基酸。用空腸黏膜活組織標本作活性轉(zhuǎn)運研究，亦證實有轉(zhuǎn)運缺陷。胱氨酸尿患者每月尿排出胱氨酸平均3036.8 mmol(正常最高值約74.88 mmol/1g肌酐)，明顯超飽和，且其溶解度低，在pH 5～7的尿中只能溶解l248～1664 mmol/L，故易析出結(jié)晶，當尿濃縮時，結(jié)晶增多易形成結(jié)石，引起腎絞痛、尿路梗阻或感染的表現(xiàn)。
2.Hartnup病是近端腎小管上皮細胞和空腸黏膜對中性單氨基、單羧基氨基酸轉(zhuǎn)運障礙所致。轉(zhuǎn)運障礙的氨基酸有丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、谷氨酸及天門冬氨酸等。其中最重要的是色氨酸轉(zhuǎn)運缺陷。色氨酸在尿及糞便中大量丟失，使煙酰胺形成不足，致糙皮病樣皮膚損害和神經(jīng)癥狀。此外，在腸道內(nèi)由色氨酸樣降解產(chǎn)生的吲哚及色胺，苯丙氨酸產(chǎn)生的苯乙胺，由酪氨酸產(chǎn)生的酪胺以及其他胺類，均顯著超過肝臟的解毒能力，進入血循環(huán)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為發(fā)作性小腦共濟失調(diào)及精神癥狀。本病有兩型：伴有小腸功能障礙為Ⅰ型;無障礙者為Ⅱ型。