血友病甲的臨床特點(diǎn)是人體不同部位異常的過(guò)度出血，尤其軟組織血腫和關(guān)節(jié)出血更是本病的特點(diǎn)。出血的嚴(yán)重性與患者FⅧ：C的水平平行。血友病甲患者的出血與損傷有關(guān)，只是由于損傷極輕微而不被注意，而認(rèn)為“自發(fā)性”出血。表1是我國(guó)制定的血友病分型標(biāo)準(zhǔn)，雖然在型之間存在某些重疊，但這種分型仍廣泛使用，在臨床診斷治療方面有重要意義。國(guó)際上分型標(biāo)準(zhǔn)并不一致。Hougie分為3型，無(wú)亞臨床型，臨床特點(diǎn)與我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)相似，但重型FⅧ：C小于1%，輕型FⅧ：C 6%～30%。Wintrobe與我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)除亞臨床型FⅧ：C 25%～50%外其余相同，還有幾種分型，差別在FⅧ:C水平的范圍有差別。國(guó)外以Hougie分型使用較廣。

?

　　重型血友病甲常經(jīng)歷由日?；顒?dòng)引起的無(wú)明顯創(chuàng)傷的出血。兒童患者學(xué)步前無(wú)關(guān)節(jié)出血，以軟組織出血多見，開始走路后關(guān)節(jié)出血開始經(jīng)常發(fā)生。如果沒(méi)有有效的替代治療，反復(fù)關(guān)節(jié)出血?？稍诨颊叱赡昵皩?dǎo)致慢性血友病性關(guān)節(jié)病，這是重型患者的特點(diǎn)。但是即便是重型血友病患者，其出血的發(fā)作也是間歇性的，數(shù)周數(shù)月甚至多年不發(fā)生嚴(yán)重出血并不少見。也有成年后才診斷的重型病例。除腦出血外，出血引起的突然死亡并不多見。

　　中型病例可有血腫和關(guān)節(jié)出血，且常常由明確的創(chuàng)傷所引起。少數(shù)可有關(guān)節(jié)畸形，但很少在成年前出現(xiàn)。

　　輕型病例極少有關(guān)節(jié)出血，無(wú)關(guān)節(jié)畸形。出血發(fā)作也不易發(fā)生，常有明顯的創(chuàng)傷引起，許多患者僅有輕微的易忽略的出血病史，經(jīng)常因手術(shù)引起出血而得到診斷。

　　多數(shù)攜帶者無(wú)出血癥狀，F(xiàn)Ⅷ：C小于45%者可在手術(shù)和較大創(chuàng)傷后發(fā)生出血異常，極少數(shù)FⅧ：C小于5%者臨床如同中型血友病甲，有時(shí)診斷為女性血友病。

　　1.關(guān)節(jié)出血 是本病典型的出血癥狀之一。約見于2/3以上的病例。常發(fā)生在創(chuàng)傷、行走和運(yùn)動(dòng)后。關(guān)節(jié)出血的好發(fā)部位以頻度排列依次為膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)出血與該關(guān)節(jié)的承重和活動(dòng)強(qiáng)度有關(guān)，在學(xué)步前的兒童很少有關(guān)節(jié)出血。關(guān)節(jié)出血常來(lái)自該關(guān)節(jié)的滑膜血管，血液進(jìn)入關(guān)節(jié)腔和骨骺等部位。關(guān)節(jié)出血開始時(shí)有輕微的關(guān)節(jié)不適，歷數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)，然后逐漸疼痛加劇，關(guān)節(jié)局部腫脹、發(fā)熱，血液滲入皮膚或皮下時(shí)可有發(fā)紅和淤斑，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。有時(shí)患者可有低熱，但明顯持久發(fā)熱常提示合并感染。由于關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的關(guān)系，關(guān)節(jié)出血常呈自限性。當(dāng)出血停止后，有些患者關(guān)節(jié)內(nèi)血液在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸吸收，關(guān)節(jié)功能逐漸恢復(fù)。反復(fù)關(guān)節(jié)出血使關(guān)節(jié)造成慢性損傷、滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨破壞，骨質(zhì)增生和萎縮，關(guān)節(jié)面唇樣增生和骨贅形成，關(guān)節(jié)腔狹窄以及骨質(zhì)壞死和囊性變，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，嚴(yán)重者造成跛行。若能對(duì)關(guān)節(jié)出血進(jìn)行早期替代治療，?？墒够颊呒霸缤Ｖ钩鲅吞弁床⒓涌煅何?，避免嚴(yán)重的血友病性關(guān)節(jié)病和患者致殘。血友病甲患者小關(guān)節(jié)出血發(fā)作很少，而脊柱關(guān)節(jié)極少出血。

　　2.肌肉出血和血腫 是血友病也是其他凝血因子缺乏癥的特征，其他出血性疾病少見。常在創(chuàng)傷或活動(dòng)后發(fā)生，也可在創(chuàng)傷不明顯情況下發(fā)生?？砂l(fā)生在任何部位，但用力肌肉群更易發(fā)生。約75%患者發(fā)生過(guò)肌肉出血和血腫。皮下和肌肉出血均有向四周擴(kuò)散傾向，血腫可以逐漸增大，嚴(yán)重病例尤其是腹膜后出血可引起貧血和休克。血腫壓迫重要器官后果嚴(yán)重，腹膜后出血可以引起麻痹性腸梗阻，血腫進(jìn)入胸腔或頸部可造成呼吸道阻塞，下腹部血腫導(dǎo)致尿路阻塞可影響腎功能。血腫壓迫神經(jīng)可致神經(jīng)損害，髂窩部位的出血常是致殘的。肌肉出血的頻度依次為小腿、大腿、臀部、前臂和腹部。

　　3.皮膚和黏膜出血 皮膚和黏膜部位出血并非本病特點(diǎn)，其他出血性疾病也常有皮膚和黏膜部位的出血。血友病甲皮膚出血的特點(diǎn)是不表現(xiàn)為出血點(diǎn)，而呈片狀淤斑，并常伴有皮下硬結(jié)，系真皮層以下部位出血形成的小血腫，常因輕微創(chuàng)傷引起。皮膚有較大傷口時(shí)常出血不止。黏膜出血常見，黏膜部位小傷口常引起持續(xù)地出血，不進(jìn)行替代治療不易停止。齒齦、舌和其他口腔黏膜部位的小傷口常出血持續(xù)不止，若不進(jìn)行替代治療，可以導(dǎo)致嚴(yán)重失血。消化道出血不少見，出血常嚴(yán)重，可因食物損傷上消化道黏膜或消化性潰瘍引起。成年血友病患者中消化性潰瘍發(fā)生率為正常男性的5倍。

　　4.假腫瘤 發(fā)生率約為2%，多見于重型血友病甲缺乏替代治療的患者。常見部位是大腿、骨盆和髂腰肌，也可發(fā)生在臀部、小腿、足、前臂和手。局部創(chuàng)傷出血后，在骨膜下、肌腱筋膜下形成囊性血腫，若血腫內(nèi)血液不吸收則血液破壞降解造成局部滲透壓增高，囊內(nèi)反復(fù)出血常在數(shù)年內(nèi)體積逐漸增大，從而壓迫破壞和腐蝕周圍組織。形成假腫瘤。假腫瘤是血友病危險(xiǎn)的并發(fā)癥，它可分3種類型。第1種為單純的囊腫，有蒂連于肌肉筋膜。第2種開始時(shí)囊性，但由于影響附近骨和骨膜的血管供應(yīng)，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收和囊腫形成。第3種是由于骨膜下出血導(dǎo)致骨膜和骨質(zhì)的分離。

　　5.泌尿道出血 重型血友病甲患者中常見。尿色可呈棕紅色或鮮紅色，由出血量多少而定。出血部位一般在腎實(shí)質(zhì)，多為單側(cè)，也可雙側(cè)腎同時(shí)出血。下段尿路也可以發(fā)生出血。出血量一般不大。

　　6.手術(shù)后出血 沒(méi)有進(jìn)行替代治療的血友病患者手術(shù)常導(dǎo)致嚴(yán)重的出血。出血異常不僅在手術(shù)中，盡管已進(jìn)行充分止血，手術(shù)后數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天后出現(xiàn)嚴(yán)重出血很常見。手術(shù)切口常不愈合或愈合不良。無(wú)論是大手術(shù)或小手術(shù)，必須在術(shù)前就開始替代治療直至傷口愈合。

　　拔牙后出血很常見，但是乳牙自然脫落很少引起過(guò)量出血。潔齒和其他牙科操作在沒(méi)有替代治療的患者也可引起嚴(yán)重的出血。6-氨基己酸類纖溶抑制劑可減少FⅧ制劑的用量。

　　肌內(nèi)注射可引起注射部位巨大血腫。

　　各種因創(chuàng)傷引起的傷口縫合后出血常見，常需替代治療才能止血。

　　1.診斷標(biāo)準(zhǔn)(首屆中華血液學(xué)會(huì)全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議修訂,1986)

　　(1)臨床表現(xiàn)：①男性患者，有或無(wú)家族史。有家族史者符合性聯(lián)隱性遺傳規(guī)律。女性純合子型可發(fā)生，極少見;②關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，可自發(fā)。一般有行走過(guò)久、活動(dòng)用力過(guò)強(qiáng)、手術(shù)(包括拔牙等小手術(shù))史。關(guān)節(jié)反復(fù)出血引起關(guān)節(jié)畸形，深部組織反復(fù)出血引起假腫瘤(血囊腫)。

　　(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：①凝血時(shí)間(試管法)重型延長(zhǎng)，中型可正常，輕型、亞臨床型正常;②活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，重型明顯延長(zhǎng)，能被正常新鮮和吸附血漿糾正，輕型稍延長(zhǎng)或正常，亞臨床型正常;③血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間、血塊回縮正常;④凝血酶原時(shí)間(PT)正常;⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)減少或極少;⑥血管性血友病因子抗原(vWF：Ag)正常，F(xiàn)Ⅷ：C/vWF：Ag明顯降低。

　　(3)嚴(yán)重程度分型(表1)。

　　(4)排除FⅧ抗體所致獲得性血友病甲(獲得性FⅧ缺乏)。

　　2.產(chǎn)前和攜帶者檢查 對(duì)可能是攜帶者的家系成員進(jìn)行基因檢查在遺傳咨詢時(shí)具有重要意義，但是，必須指出約有30%患者的突變是自身新發(fā)的而非遺傳所得。重組DNA技術(shù)為產(chǎn)前診斷和攜帶狀態(tài)的檢查提供非常有利的手段。可進(jìn)行限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)分析的家系必須包括1個(gè)男性患者，并且其母在1個(gè)RFLP標(biāo)志上是雜合的。

　　(1)產(chǎn)前診斷：①FⅧ：C和vWF測(cè)定：以往主要依靠妊娠18～21周時(shí)，通過(guò)胎兒鏡取胎兒血檢測(cè)其FⅧ：C和vWF水平，可是1978～1983年，在美國(guó)應(yīng)用這種方法進(jìn)行產(chǎn)前診斷只有92例，而每年估計(jì)有300個(gè)胎兒有血友病甲的危險(xiǎn)性。這種產(chǎn)前診斷方法之所以不被廣泛采用的原因是胎兒鏡檢查引起流產(chǎn)者可達(dá)6%。采血失敗率可達(dá)13%(12/92)。②FⅧ的RFLP：提供一種產(chǎn)前診斷的可靠方法。目前，有2種提取胚胎DNA的方法：對(duì)3月齡胚胎進(jìn)行穿刺術(shù)取樣;對(duì)8～11周的絨毛膜取樣。要滿足RFLP的條件，即必須有先證者。先證者的母親必須是該酶切位點(diǎn)的雜合子。用PCR技術(shù)使RFLP分析大大簡(jiǎn)化，但是，有某些局限，有的家族無(wú)DNA標(biāo)志可用，只能單靠FⅧ：C和vWF的檢測(cè)。

　　(2)攜帶者檢查：男性患者與正常女性所生兒子均為正常，所生女兒均為攜帶者;女性攜帶者與正常男性所生的兒子有50%概率為血友病患者，所生的女兒有50%概率成為致病基因攜帶者;女性攜帶者與男性患者所生的兒子有50%概率為血友病患者，所生的女兒要么是致病基因攜帶者，否則就是血友病患者;男性患者與女性患者所生的兒子和女兒都是患者，幸運(yùn)的是這種概率極為罕見。雖然也有血友病患者與血友病攜帶者的女兒罹患血友病的報(bào)道，但是，女性血友病患者非常罕見。某些X染色體異常的女性患者，如Turner綜合征、X雜合和其他X染色體缺乏等，也可能伴有血友病。如果攜帶者的正常X染色體被不成比例的抑制(非平衡X失活)，則其也可表現(xiàn)出血友病的癥狀。

　　判斷女性致病基因攜帶者的方法有3種：①肯定為攜帶者：血友病甲患者的女兒;生育2個(gè)以上血友病患者的母親;生育1個(gè)血友病患者的母親，其家系中尚有1個(gè)或1個(gè)以上的血友病甲患者。②可能為攜帶者：某女性的母親成員中有血友病甲患者，而她自己所生的兒子中無(wú)血友病患者，或未生兒子;血友病甲患者的姊妹和他們所生的女兒(即患者的外甥女);血友病甲患者的姨母和他們的女兒(即患者的姨表妹)。③很可能為攜帶者：血友病甲患者中，有近1/3為散發(fā)病例，其母親家系中無(wú)他人患血友病甲，但是，應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)其家系進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)確有攜帶者。此可能是因?yàn)橹虏』虺孰[匿狀態(tài)，也可能是因?yàn)橹虏』驍y帶者的下代男性較少，未表現(xiàn)出來(lái)。真正因新的基因突變引起血友病甲者為數(shù)很少。

　　通過(guò)綜合應(yīng)用PCR方法直接檢測(cè)FⅧ內(nèi)含子22倒位或?qū)VⅢ基因內(nèi)的BclⅠ位點(diǎn)、內(nèi)含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)位點(diǎn)的多態(tài)性進(jìn)行遺傳連鎖分析，上海瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所王學(xué)鋒等對(duì)21個(gè)家系進(jìn)行檢測(cè)，其中可診斷率為94.7%，如結(jié)合基因測(cè)序檢查，診斷率可達(dá)100%。其中應(yīng)用內(nèi)含子22倒位的直接診斷率為47.6%;BclⅠ位點(diǎn)的可診斷率為27.8%;內(nèi)含子13和22中STR的可診斷率分別為28.6%和29.4%;DXS52的可診斷率為81.3%。因此，血友病甲的攜帶者檢測(cè)和產(chǎn)前診斷可先進(jìn)行內(nèi)含子22倒位的檢測(cè)，若結(jié)果為陽(yáng)性即可作出診斷;若內(nèi)含子22倒位的檢測(cè)結(jié)果為陰性，則可利用FVⅢ基因內(nèi)、外的多個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性結(jié)果進(jìn)行遺傳連鎖分析，以作出最終的診斷。

1.經(jīng)典的血友病甲需要與血管性血友病(von Willebrand’s disease，vWD)相鑒別 vWD的發(fā)生與FVⅢ在體內(nèi)的載體von Willebrand因子(vWF)缺乏有關(guān)。因此，在vWD中FⅧ的水平也下降，雖然下降的幅度在不同的患者中可能有較大的差異。在vWD的患者中，F(xiàn)VⅢ的合成雖然是正常的，但是，由于它的載體vWF水平下降而在體內(nèi)的半衰期縮短。將vWD與血友病甲鑒別開來(lái)的其他表現(xiàn)有出血時(shí)間延長(zhǎng)、vWF抗原水平下降、瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集下降等。
2.與其他造成APTT延長(zhǎng)的遺傳性凝血因子缺乏性疾病相鑒別 如凝血因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ，激肽釋放酶原，高分子量激肽原的缺乏等。只有因子Ⅷ缺乏和因子Ⅸ缺乏的病例表現(xiàn)有X連鎖遺傳的特點(diǎn)，并且也只有這兩種因子缺乏會(huì)累及關(guān)節(jié)，造成殘疾。血友病甲只有通過(guò)特異的檢查才能與血友病乙鑒別開來(lái)。男性或女性都可發(fā)生因子Ⅺ缺乏，而且與經(jīng)典的血友病相比，出血較輕。
3.由于FⅫ、激肽釋放酶原、高分子量激肽原的缺乏不會(huì)造成臨床出血的表現(xiàn)，因此，很容易與經(jīng)典的血友病相鑒別。輕型的血友病(FⅧ水平大約為正常的15%)必須考慮到有因子Ⅴ與因子Ⅷ聯(lián)合缺乏的情況，雖然APTT和PT都可能有輕微的延長(zhǎng)，但是，除非考慮到這種聯(lián)合缺乏，否則常常得不到正確的診斷。
4.獲得性因子Ⅷ缺乏(獲得性血友病甲)多由于血液中有抗FⅧ抗體存在所致，其出血的臨床表現(xiàn)與血友病甲基本相同，但是，出血程度往往較重。本病可發(fā)生于以往健康者、女性(尤其妊娠期)、老年人，以及某些免疫性疾病患者。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，APTT和S-CT延長(zhǎng)，且等量正常血漿不能糾正STGT或BTGT的缺乏，檢測(cè)抑制物(抗FⅧ抗體)滴度增高，對(duì)鑒別更為準(zhǔn)確。臨床常用Bethesda方法檢測(cè)。
血友病甲、血友病乙與因子Ⅺ缺乏和獲得性血友病甲的實(shí)驗(yàn)室檢查的特點(diǎn)見表2。
5.血友病甲導(dǎo)致的出血和血腫等癥狀在診斷未明確時(shí)還可能與其他一些疾病相混淆，如將深部血腫誤認(rèn)為化膿性病灶而施行切開引流;髂腰肌出血誤為闌尾炎;將腹膜后血腫誤診為闌尾膿腫;將血友病甲關(guān)節(jié)出血誤為結(jié)核、關(guān)節(jié)炎和肉瘤等。將血友病引起的出血或血腫誤為腎腫瘤、肺部疾患、消化道潰瘍，腹腔內(nèi)出血當(dāng)作潰瘍穿孔、腸梗阻等均有報(bào)道。