MODY是一組以胰島素分泌缺陷為特征的慢性高血糖綜合征，其胰島素不足程度介于1型及2型糖尿病之間，臨床表現(xiàn)又具有兩者的某些特點，構(gòu)成了糖尿病疾病譜的中間過渡類型(表2)。

MODY的遺傳異質(zhì)性決定其臨床表型的異質(zhì)性特點。一般認為與葡萄糖激酶基因突變有關的MODY 2，因血糖升高而引起的臨床表現(xiàn)較輕，不足一半的患者表現(xiàn)為顯性糖尿病。該亞型外顯率較高而完全，大多數(shù)突變攜帶者在青春期即出現(xiàn)血糖水平的輕度升高，因無癥狀而未被發(fā)現(xiàn)，約50%攜帶突變的婦女于妊娠期通過葡萄糖耐量篩查試驗發(fā)現(xiàn)糖尿病，而目前通過家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)的最小MODY 2患者診斷年齡為1周歲。MODY 2病情進展緩慢，許多患者可以長期保持糖耐量減低或輕度空腹高血糖。微血管并發(fā)癥包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病較少見且預后良好，而與大血管并發(fā)癥相關的危險因素，如高血壓、肥胖、血脂紊亂等也較少在MODY 2患者中聚集，故與之相關的心腦血管并發(fā)癥也較少見。葡萄糖激酶基因突變除引起血糖增高外，還影響胚胎發(fā)育從而導致新生兒出生體重過低，這可能是胎兒期胰島素分泌不足的結(jié)果，但這種現(xiàn)象在其他MODY亞型中并不多見。由肝細胞核因子突變引起的MODY 1及MODY 3臨床表現(xiàn)相似，外顯率相對較低而不完全，高血糖發(fā)生的時間稍晚于MODY 2，60%～70%突變攜帶者在25歲前被診斷為糖尿病，其余在25～60歲獲得診斷，少數(shù)不外顯的突變攜帶者終身不發(fā)生糖尿病。這兩種亞型的高血糖情況較為嚴重，胰島素分泌功能以1%～4%比例逐年衰退，而胰島素的敏感性相對正常，大多數(shù)患者體重指數(shù)較低，臨床癥狀明顯，病情隨年齡加重，血糖控制情況常進行性惡化，易并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病，半數(shù)患者最終需要胰島素治療。少數(shù)外顯率高的患者由于起病年齡小，病情較重且進展快，易被誤診為1型糖尿病。另外由于HNF-1α還在腎臟表達，HNF-1α基因缺陷可通過改變腎遠曲小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運子的表達，使腎臟重吸收葡萄糖能力下降，進而降低腎糖閾，這也是MODY 3臨床表現(xiàn)的特點之一。IPF1是胰腺發(fā)育及胰島β細胞內(nèi)分泌特異性基因表達的重要轉(zhuǎn)錄因子，目前僅發(fā)現(xiàn)1例因IPF1雜合子突變引起的MODY 4家系，其臨床表現(xiàn)并不嚴格地符合MODY的診斷標準，如平均發(fā)病年齡較晚，約為35歲，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)該基因的某些位點突變似乎與晚發(fā)的普通2型糖尿病易感性有關。HNF-1β基因突變所致的MODY 5主要在日本家系中被發(fā)現(xiàn)，臨床上除了具有一般MODY共有的遺傳特征外，大多病情較輕，可伴有腎臟先天性病變(如多囊腎)及腎功能不全，這些腎臟改變可早于高血糖的發(fā)生，部分晚期患者可能需要胰島素治療。與NeuroDL/BETA2突變相關的MODY 6家系僅報道2例，其中一例臨床表型與MODY 3類似，而另一例則更接近于普通2型糖尿病，即發(fā)病年齡稍晚，體型肥胖且胰島素分泌功能正常等。除了上述常見的不同MODY亞型之間總體的臨床表型異質(zhì)性以外，同一種MODY亞型內(nèi)不同家系，或同一家系的不同成員之間的臨床表現(xiàn)也常不一致，如發(fā)病年齡的早晚及糖尿病的嚴重程度等。除考慮突變類型對表型的影響外，環(huán)境因素如不同的生活方式及飲食習慣對疾病外顯率的作用可能是其中的原因之一。此外，某些微效基因的突變雖然不足以導致糖尿病的發(fā)生，但可對MODY的臨床表型起修飾作用，影響了高血糖的嚴重程度。MODY1～6各不同類型的臨床表現(xiàn)如下：MODY1特點為：①為轉(zhuǎn)錄因子HNF4a基因突變，1991年確認突變基因位于染色體20q;②見于最早報道的美國RW家系，發(fā)生頻率美國報道占5%，發(fā)病年齡較晚(年青人)，診斷最小年齡為9歲;③糖尿病一般較輕(餐后高血糖為主)，但由于B細胞對血糖上升刺激分泌反應障礙，致進行性糖代謝障礙，約30%常需要胰島素治療;④伴脂代謝異常和血管并發(fā)癥。MODY2特點為：①為葡萄糖激酶基因(GCK)突變，1992年首先在法國MODY家系中確定，突變基因位于染色體7p。②GCK是調(diào)控糖代謝的關鍵酶，在B細胞起“葡萄糖感受器”作用，基因突變致GCK活性減低，B細胞(異常分泌)對葡萄糖刺激的胰島素分泌反應降低而發(fā)生空腹高血糖。發(fā)生頻度(UK%)為12.5。③GCK基因突變點不同已超過40種，但臨床表現(xiàn)相似。高血糖發(fā)生早(兒童期)，有人出生后即可發(fā)現(xiàn)，診斷最小年齡為1歲。病情多不嚴重(血糖一般為6～8mol/L，很少>10mol/L)。病程經(jīng)過良好，甚至終身無糖尿病癥狀，且很少有血管并發(fā)癥，大多不需特殊治療，約2%用胰島素治療。MODY3特點為：①屬轉(zhuǎn)錄因子HNF1a基因突變，1996年在法國非GCK MODY家族中確認，突變基因位于染色體12q。②發(fā)生率英國報道為65%，為歐洲白人MODY最多見的遺傳突變型。③由于改變胰島素基因表達和影響胰腺胚胎發(fā)育，致使B細胞發(fā)育不良和功能喪失而發(fā)生糖尿病，并使糖尿病逐漸加重。高血糖明顯，但不發(fā)生酮癥，早期飲食調(diào)控和口服降糖藥即可，隨病情加重也需胰島素治療。④發(fā)生小血管病變者多于MODY2。英國報道發(fā)生視網(wǎng)膜病變者占14%。⑤HNF-1α轉(zhuǎn)錄因子可改變一些其他基因在不同組織(肝、腎和胰)的表達，可累及胰外器官。1998年Isoma等報道，本病有腎小管回吸收糖功能障礙，腎糖閾降低，故病人早期即有明顯多尿、多飲。MODY4特點為：①系胰同源區(qū)(hemodomine)轉(zhuǎn)錄因子IPF-1基因突變。該基因是調(diào)控胰腺早期發(fā)育和β細胞特異性基因，主要導致胰島素的基因表達障礙。②發(fā)病年齡較晚，平均35歲(青年人)，臨床表現(xiàn)與MODY1相似。糖尿病較輕，無酮癥和其他胰島素缺乏表現(xiàn)，罕有并發(fā)癥。③一般用飲食調(diào)控和口服降糖藥治療。MODY5特點為：①系HNF-1β基因突變，突變基因位于染色體12q，也是一種移碼基因突變(frame shift mutation)。在胰島表達和調(diào)控胰島的基因表達。1998年Horikawa等和Nishigori等在日本首先報道。②發(fā)病年齡<35歲，發(fā)生頻率在英國為2.5%。③臨床表現(xiàn)高血糖輕重程度不一，治療酌情施行。④早期或先于糖尿病可發(fā)生腎臟改變。MODY6特點為：由beta A2/NEORODI基因突變所致，該基因突變致使胰島素分泌損害，發(fā)病年齡為青年，發(fā)生頻率在英國為2%，糖尿病輕重不一，可發(fā)生糖尿病并發(fā)癥(腎病、視網(wǎng)膜病)。總之，上述6種是迄今為止所報道的MODY遺傳變異型，但并不是所有調(diào)控胰島素基因的轉(zhuǎn)錄因子突變都能引起MODY，應注意有人突變和MODY無關。臨床上，疑診MODY者可進一步做基因鑒定來確定診斷及分辨與其相關的基因突變類型。

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