未分化型：瘤細(xì)胞圍繞著一個血管形成的細(xì)胞柱，其中可見部分瘤細(xì)胞壞死及鈣質(zhì)沉著，此稱為假菊花型(pseudosette)。該型分化程度低，惡性度較高，但對放射線敏感。
分化型：又稱神經(jīng)上皮型，由方形或低柱狀瘤細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞圍繞中央腔環(huán)形排列，稱菊花型(rosette)。此型分化程度較高，惡性度較低，但對放射線不敏感。
還有一些病例瘤細(xì)胞分化程度更高，已有類似光感受器的結(jié)構(gòu)，惡性程度最低。瘤細(xì)胞簇集似蓮花型(fleurette)，又稱感光器分化型，最近稱此型為視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(retinocytoma)，以別于一般的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
1.根據(jù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤一般的發(fā)展過程，臨床可分為4期，即眼內(nèi)生長期、眼壓增高期(青光眼期)、眼外擴(kuò)展期及全身轉(zhuǎn)移期。由于腫瘤生長部位、生長速度和分化程度不同，臨床表現(xiàn)也不盡一致。例如生長在視盤附近或視網(wǎng)膜周邊部的腫瘤，可早期侵犯視神經(jīng)或睫狀體向眼外轉(zhuǎn)移，并不經(jīng)過青光眼期而直接進(jìn)入眼外擴(kuò)展期;又如臨床上診斷為青光眼期者，病理學(xué)檢查已可能有眼外擴(kuò)展。
(1)眼內(nèi)生長期：其早期癥狀和體征是視力障礙和眼底改變。早期病變可發(fā)生于眼底任何部位，但以后極部偏下方為多。若腫瘤發(fā)生于視網(wǎng)膜內(nèi)核層，易向玻璃體內(nèi)生長，稱為內(nèi)生型。眼底檢查可見腫瘤呈圓形或橢圓形，邊界不清，呈白色或黃白色的結(jié)節(jié)，表面有新生血管或出血。結(jié)節(jié)大小不一，1/2～4個視盤直徑或更大。可單獨(dú)發(fā)生，也可同時發(fā)生數(shù)個結(jié)節(jié)。由于腫瘤組織脆弱，腫瘤團(tuán)塊可散播于玻璃體及前房，造成玻璃體混濁、假性前房積膿、角膜后沉著或在虹膜表面形成灰白色腫瘤結(jié)節(jié)。若腫瘤發(fā)生于視網(wǎng)膜外核層，則易向脈絡(luò)膜生長，稱為外生型，常引起視網(wǎng)膜脫離，脫離的視網(wǎng)膜上血管怒張彎曲。
視力的改變與腫瘤發(fā)生的部位有關(guān)。若腫瘤小、位于眼底周邊，常不影響中心視力;若腫瘤位于后極部，體積雖小，仍可較早的引起視力減退，并可產(chǎn)生斜視或眼球震顫;若腫瘤充滿眼內(nèi)或視網(wǎng)膜廣泛脫離，則視力喪失。
由于視力喪失，瞳孔開大，經(jīng)瞳孔可見黃白色反光，稱為“黑矇性貓眼”。目前據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報告，臨床仍以“貓眼”為本病最易發(fā)現(xiàn)的早期癥狀。事實(shí)上瞳孔出現(xiàn)黃白色反光時，病情已發(fā)展到相當(dāng)程度。因此，臨床上可以嬰幼兒斜視為早期發(fā)現(xiàn)本病的線索，并充分散瞳檢查眼底，以診斷或排除本病。
開始在眼內(nèi)生長時外眼正常，因患兒年齡小，不能自述有無視力障礙，因此本病早期一般不易被家長發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤增殖突入到玻璃體或接近晶體時，瞳孔區(qū)將出現(xiàn)黃光反射，故稱黑蒙性貓眼，此時常因視力障礙而瞳孔散大、白瞳癥或斜視而家長發(fā)現(xiàn)。
白瞳癥
(2)眼壓增高期：眼內(nèi)腫瘤生長增大，特別是影響脈絡(luò)膜和前房時，可導(dǎo)致眼壓升高，引起明顯的頭痛、眼痛、結(jié)膜充血、角膜水腫等青光眼癥狀。增大的腫瘤也可導(dǎo)致眼球后節(jié)缺血，引起虹膜新生血管，從而形成新生血管性青光眼。由于兒童眼球壁彈性較大，在高眼壓作用下，眼球膨大，角膜變大，形成“牛眼”或鞏膜葡萄腫，大角膜，角鞏膜葡萄腫等，所以應(yīng)與先天性青光眼等鑒別。
(3)眼外擴(kuò)展期：腫瘤向眼外蔓延的途徑如下：穿破角膜或鞏膜形成突出于瞼裂的腫塊，表面常有出血壞死;穿破鞏膜或沿鞏膜上的導(dǎo)管(如渦狀靜脈、睫狀血管等)蔓延至眶內(nèi)形成腫塊，使眼球突出;沿鞏膜篩板、視神經(jīng)或視網(wǎng)膜中央血管向眶內(nèi)或顱內(nèi)蔓延。后者為最常見的擴(kuò)展途徑。最早發(fā)生的是瘤細(xì)胞沿視神經(jīng)向顱內(nèi)蔓延，由于瘤組織的侵蝕使視神經(jīng)變粗，如破壞了視神經(jīng)孔骨質(zhì)則視神經(jīng)孔擴(kuò)大，但在X線片上即使視神經(jīng)孔大小正常，也不能除外球后及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能性。腫瘤穿破鞏膜進(jìn)入眶內(nèi)，導(dǎo)致眼球突出;也可向前引起角膜葡萄腫或穿破角膜在球外生長，甚至可突出于瞼裂之外，生長成巨大腫瘤。
(4)全身轉(zhuǎn)移期：晚期瘤細(xì)胞可經(jīng)視神經(jīng)向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移;經(jīng)淋巴管向淋巴結(jié)、軟組織轉(zhuǎn)移;或經(jīng)血循環(huán)向骨骼、肝、脾、腎及其他組織器官轉(zhuǎn)移。最終導(dǎo)致死亡。
2.除上述典型的臨床表現(xiàn)和經(jīng)過，部分病例還有以下特殊表現(xiàn)：
(1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的自發(fā)消退(spontaneous regression)和視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(retinocytoma)：少數(shù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤不經(jīng)處理，可發(fā)生自發(fā)消退，主要表現(xiàn)為眼球萎縮。可能是由于增大的腫瘤致視網(wǎng)膜中央血管堵塞，引起腫瘤及整個眼球缺血，腫瘤壞死，眼球萎縮塌陷，表現(xiàn)為臨床“自愈”;也可能是與腫瘤的凋亡有關(guān)，因?yàn)檠芯勘砻鱎b基因失活既可導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞的異常增生，也可導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞的大量凋亡。大約50%自發(fā)消退的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可以復(fù)發(fā)。
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的自發(fā)消退應(yīng)與“視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(retinocytoma)”相區(qū)別。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤在1982年被認(rèn)識以前一直被認(rèn)為是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的自發(fā)消退的一種主要形式，但目前被認(rèn)為是一獨(dú)立病種，是Rb基因失活導(dǎo)致的一種視網(wǎng)膜的良性腫瘤。沒有證據(jù)表明視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可以不經(jīng)治療而“自發(fā)消退”為視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤表現(xiàn)為視網(wǎng)膜非進(jìn)行性灰白色半透明包塊，常伴有鈣化、色素紊亂、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤占所有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中的1.8%。和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤一樣視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤可以為單眼或雙眼性，可以單灶或多灶性。常在6歲以后發(fā)現(xiàn)，平均診斷年齡為15歲。這類患者可以有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族史，可另眼或同眼同時患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤預(yù)后良好，但有4%的可能惡變?yōu)橐暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，表現(xiàn)為腫瘤增大及玻璃體播散。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的發(fā)生機(jī)制有兩種可能：一是Rb基因突變發(fā)生在相對分化而未最后成熟的視網(wǎng)膜母細(xì)胞所致;一是Rb基因突變?yōu)?ldquo;相對良性”，突變的Rb蛋白仍有部分正常功能，是低外顯率(low penetrance)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的一種表現(xiàn)形式。
(2)三側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(trilateral retinoblastoma，TRB)：某些視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者可伴發(fā)顱內(nèi)腫瘤如松果體瘤及蝶鞍上或蝶鞍旁的原發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。這些顱內(nèi)腫瘤組織學(xué)上類似視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，但不是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。因多出現(xiàn)于雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者，而且松果體與視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞有種系發(fā)生和個體發(fā)生的關(guān)系，所以這類顱內(nèi)腫瘤被稱為“三側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤”。TRB在雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者中的發(fā)生率為5%～15%。在所有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者中的發(fā)生率約為3%?；瘜W(xué)治療可明顯降低TRB的發(fā)生率。神經(jīng)影像學(xué)篩查可提前發(fā)現(xiàn)TRB，最大直徑<15mm的顱內(nèi)腫瘤預(yù)后較好。1971～2003年全世界共報告120例TRB，40%有家族史，88%為雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，12%為單眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。顱內(nèi)腫瘤83%位于松果體，17%位于蝶鞍上。眼部腫瘤診斷時的平均年齡為5個月，顱內(nèi)腫瘤診斷時的平均年齡為26個月。顱內(nèi)腫瘤診斷后平均存活9個月。在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒中若發(fā)現(xiàn)有一獨(dú)立的顱內(nèi)中線部位腫瘤時，無論它是與雙側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤同時出現(xiàn)，或是成功地治療了的雙側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤一段時間后才出現(xiàn)，都應(yīng)考慮TRB的可能性。臨床應(yīng)與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移相鑒別。
(3)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤存活者的第2惡性腫瘤(second malignant neoplasm，SMN)：由于診斷和治療水平的提高，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治愈率和存活率也大有提高。對長期存活者隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)部分患者若干年后又發(fā)生其他惡性腫瘤，稱之為第2惡性腫瘤。其組織學(xué)類型至少在23種以上，如成骨肉瘤、纖維肉瘤、網(wǎng)狀肉瘤、惡性黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、急性淋巴性白血病、霍奇金病、皮脂腺癌、表皮樣癌、甲狀腺癌等。其中最常見的是成骨肉瘤。就股骨成骨肉瘤而言，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤存活者的患病率為一般人群的500倍。最初認(rèn)為第2惡性腫瘤的發(fā)生是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的放射治療引起的，但大宗病案分析發(fā)現(xiàn)不少患者發(fā)生在遠(yuǎn)離放射部位，如股骨;并且一些未做過放射治療的患者也發(fā)生第2惡性腫瘤，說明部分第2惡性腫瘤的發(fā)生與放射無關(guān)。另一方面，絕大部分第2惡性腫瘤(88.2%～97.5%)發(fā)生于遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者(雙眼患者，或有家族史的單眼患者)，有些患者還可發(fā)生第3、第4甚至第5惡性腫瘤。故第2惡性腫瘤的發(fā)生被認(rèn)為主要與遺傳有關(guān)。利用分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的第2惡性腫瘤組織(如成骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性網(wǎng)狀細(xì)胞瘤等)中，有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(Rb基因)缺失或表達(dá)異常，有力地證實(shí)了第2惡性腫瘤的發(fā)生與Rb基因改變有關(guān)。目前一般認(rèn)為第2惡性腫瘤的發(fā)生與Rb基因改變有關(guān)，但對遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行的早期(小于12個月齡)外放射治療可以顯著增加第2惡性腫瘤的發(fā)生率。一旦發(fā)生第2惡性腫瘤，預(yù)后很差。
根據(jù)臨床表現(xiàn)并結(jié)合輔助檢查結(jié)果，容易確定診斷。

典型的病例可通過病史和臨床檢查作出診斷，但不典型的病例，特別是當(dāng)視網(wǎng)膜脫離掩蓋腫瘤或因出血、炎癥反應(yīng)造成玻璃體混濁時，診斷較為困難，常誤診為其他眼病。其他眼病也可誤診為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。臨床上有許多以瞳孔內(nèi)有黃白色反光為主要特點(diǎn)的眼病應(yīng)與本病鑒別。
1.轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎及葡萄膜炎 小兒高熱急性傳染病后，病原體(細(xì)菌、病毒等)引起視網(wǎng)膜血管阻塞，形成局限性黃白色病灶，進(jìn)而導(dǎo)致玻璃體膿腫，則呈黃白色瞳孔。此外小兒肉芽腫性葡萄膜炎、周邊性葡萄膜炎有時亦呈白瞳。病史、超聲波、X線照相及前房穿刺細(xì)胞學(xué)檢查可資鑒別。
2.Coats病 多發(fā)生于6歲以上男性兒童少年，病程較長，發(fā)展較慢。視網(wǎng)膜血管廣泛異常擴(kuò)張，常伴有血管瘤，視網(wǎng)膜下形成大片白色滲出，常伴有出血和膽固醇結(jié)晶，進(jìn)而繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離而呈白色瞳孔，超聲波檢查無實(shí)質(zhì)性腫塊回波?？艽?Coats)病的根本性質(zhì)是視網(wǎng)膜外層出血合并滲出性改變。雖有局限性增殖，甚至形成隆起或?qū)е乱暰W(wǎng)膜脫離。但病程緩慢，病變范圍較為廣泛，灰白色滲出物分布在視網(wǎng)膜血管之后。除滲出物外，還可見出血斑和光亮小點(diǎn)(膽固醇結(jié)晶體)沉著。血管尤其靜脈顯示擴(kuò)張、扭轉(zhuǎn)、紆曲，并有微血管瘤。病變常為進(jìn)行性，新舊滲出物可交替出現(xiàn)，出血如果進(jìn)入玻璃體，可形成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。本病患者年齡較在，多在6歲以上，且為青年男性，單眼受累。超聲波檢查，常無實(shí)質(zhì)改變。
3.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(晶狀體后纖維增生，Terry綜合征) 多發(fā)生于接受過高濃度氧氣治療的早產(chǎn)兒，氧對未成熟視網(wǎng)膜即未完全血管化的視網(wǎng)膜引起原發(fā)的血管收縮和繼發(fā)的血管增殖。常在生后2～6周雙眼發(fā)病。早期視網(wǎng)膜小動脈變細(xì)，靜脈迂曲擴(kuò)張，新生血管形成。此后全部血管擴(kuò)張，視網(wǎng)膜水腫、混濁、隆起、出血，隆起部可見增生的血管條索，向玻璃體內(nèi)生長。晚期玻璃體內(nèi)血管增生，結(jié)締組織形成，牽引視網(wǎng)膜形成皺褶，重則晶狀體后可見機(jī)化膜，散瞳后可見被機(jī)化膜拉長的睫狀突。病史和超聲波檢查可供鑒別。
4.原始玻璃體增生癥 本病為眼部先天異常。原因?yàn)樘浩诘牟Ａw動脈未消失并有增殖所致。表現(xiàn)為晶狀體后面有較厚的灰白色結(jié)締組織并伴新生血管。一般出生后即發(fā)現(xiàn)白瞳孔，見于足月產(chǎn)嬰兒，90%以上為單眼發(fā)病。多伴有小眼球、淺前房、瞳孔異常等。超聲波檢查可幫助鑒別。
5.視網(wǎng)膜發(fā)育不全、先天性視網(wǎng)膜皺襞、先天性脈絡(luò)膜缺損和先天性視網(wǎng)膜有髓神經(jīng)纖維等 均為先天性眼底異常，嚴(yán)重者可呈白瞳孔。眼底檢查可以鑒別。
6.幼線蟲肉芽腫 犬弓蛔蟲(toxocara canis)卵被幼兒經(jīng)口攝入后，在腸道孵化的幼蟲經(jīng)睫狀動脈或視網(wǎng)膜中央動脈侵入眼內(nèi)，可見于視網(wǎng)膜形成孤立的白色肉芽腫。患兒可伴有白細(xì)胞及嗜伊紅細(xì)胞增加，肝大，對犬弓蛔蟲血清抗體效價上升等。