(一)治療
結腸癌的治療仍以外科手術為根治的基礎，有手術適應證者仍以外科手術為首選治療方式。其根治性手術為原發(fā)灶大塊切除。
結腸癌與其他癌癥相同，為一種以局部表現(xiàn)為主的全身性疾病，至今5年生存率仍徘徊于50%，有效的綜合治療或適當?shù)妮o助放療、化療是臨床日益重視的方面，但至今仍有爭議，未能見到令人振奮的結果。治療失敗者中，常見的是局部復發(fā)及轉移，包括肝及淋巴結、肺、腦等。因而臨床除提高早期或無癥狀階段的診斷率外，不僅應致力于提高輔助治療效果，同時外科醫(yī)生應精心設計各個體病例的手術治療，努力提高手術根治成功率。包括從術前準備、術式設計及術后治療隨訪，以及各階段的輔助治療等均應有所規(guī)劃。從各病例腫瘤局部，有無擴散及其范圍，擬定個體化的整體治療方案。
1.手術治療
(1)術前估計：
①全身情況的估計：包括一般生理狀況、心肺功能及有無慢性消耗性疾病，如糖尿病、高血壓，以及過去史與手術史。注重一般的病史與體檢以及實驗室檢查，如有功能影響或低蛋白血癥、貧血等，在積極進行術前準備同時給予適當糾正，爭取限期手術。
②腫瘤擴散的估計：A.腹部檢查有無腹水，結腸癌伴腹水者往往反映腹腔內(nèi)種植。B.腹壁皮膚或皮下有無結節(jié)，尤其臍部結節(jié)，腋下、鎖骨上有無腫大淋巴結。C.肝臟大小，有無黃疸，觸及肝臟時，有無結節(jié)及硬度如何。D.腹部觸診，有時可觸及腫塊，在位于盲、升、降及乙狀結腸者，注意大小、硬度同時應觸診其活動度，有無粘連、固定等。E.直腸指檢時探查直腸膀胱窩，有時通過直腸壁偶爾亦能觸及乙狀結腸及上段直腸癌的腫塊。但難以除外繼發(fā)感染所致的腫瘤固定。E.掃描技術檢測擴散情況。
③同步腫瘤的發(fā)現(xiàn)：結腸癌同步腫瘤存在較常見，一般占3%～9%，其中30%為腺瘤，故術前應有估計。如無梗阻者，術前結腸全長內(nèi)鏡檢查和(或)氣鋇灌腸，應列為常規(guī)。
④術前分期的估計：是目前臨床所關注的重點之一。雖然有各種方法幫助診斷但對其意義仍有不同看法，超聲檢查及CT檢查仍列為常規(guī)檢查方法：CEA檢測有助于對預后的判斷，高水平CEA提示廣泛轉移(肝、骨等)的存在可能，應強調的是最終的分期不能單依據(jù)某一項目指標，而應以手術及病理相結合的臨床病理分期為準。
(2)腸道準備：開始階段，除進食液體外，患者饑餓4～5天，往往需提前住院，逐漸進行術前準備，包括禁食無渣成分飲食，口服全腸灌腸液，清潔灌腸及直腸清洗等。以上方法或合并應用，或擇其之一，其要點在于要適應不同的要求。
①飲食調整：術前2天進無渣半流質，前1天進流質飲食，術晨禁食。如饑餓者可進少量糖水或巧克力糖，牛奶應避免。
②應用清瀉劑：
A.口服離子瀉劑法：離子瀉劑的處方為：氯化鈉3.07g，氯化鉀0.38g，碳酸氫鈉0.47g,，上述劑量為1包量，共6包。每包用溫開水500ml沖飲。在術前1天口服。每20～30分鐘服1包。服后1h即可產(chǎn)生腹瀉，至排出物為水樣無糞便時即可。該準備方法簡便、經(jīng)濟，腸道清潔度高，但對有腸梗阻，心、腎功能不全，高血壓病的患者慎用。
B.口服33%硫酸鎂：于術前1天10ml/次，1次/2h，一般全天總量5～15g。服用33%硫酸鎂稍后，飲用5%糖鹽水或生理鹽水1000ml。約30～45min后產(chǎn)生腹瀉。硫酸鈉亦可代替硫酸鎂，對腸道刺激略低。該準備方法較適宜有不全性腸梗阻的病人。
C.口服蓖麻油：術前1天夜，30～45ml/次，稍后適量飲水，3～4h后產(chǎn)生腹瀉。亦可與鹽水灌腸及流質飲食同時應用。該方法可有惡心、嘔吐、腹痛反應。
D.口服甘露醇法：術前1天口服20%甘露醇250ml，之后口服生理鹽水1000～1500ml，約半小時后即可產(chǎn)生腹瀉。但需注意甘露醇在腸道中細菌分解后可產(chǎn)生易燃氣體。若治療用高頻電時，由火花可引起氣體爆炸，導致腸穿孔、腸損傷。應用惰性氣體CO2或N2O可置換腸道內(nèi)氣體，防止意外發(fā)生。
E.鹽水灌腸：術前1天晚行結腸灌洗，亦可配合口服清瀉劑使用。
③緊急情況下手術中腸道準備：旨在清除近段梗阻腸段的腔內(nèi)容物，以期進行一期腸吻合，只有上段腸腔排空清潔才可安全地進行吻合。結腸大出血者術中進行清洗腸腔，才能較容易識別出血所在。根據(jù)梗阻不同部位，設計術中灌洗排放腸內(nèi)容的方法：
A.乙狀結腸或左半結腸手術：經(jīng)闌尾切除根部，開口插入Foley導尿管，留置作沖洗液進入口。小心游離左半結腸，梗阻上方置入2根彎主動脈鉗，于其間的腸段前壁作荷包縫合，向近端置入一麻醉機用螺紋管，另一端連接于手術臺下的塑料排污袋或筒，以離子溶液沖洗至水清。腫瘤遠段亦作游離，并進行自肛門向上清洗，防止污染及損傷腸壁。
B.直腸低位吻合手術：進行直腸清洗，患者取膀胱截石位，在游離直腸后于腫瘤下方橫夾直腸，置氣囊Foley管直接插入肛門沖洗下段直腸，反復沖洗達水清澈。此外在沖洗后，可進一步以苯扎溴銨(新潔爾滅)或稀碘酒消毒直腸，有助于降低吻合口漏發(fā)生率。
(3)外科手術原則：根治在于能達到治愈目的，不能獲根治的手術為姑息性手術，根治術需切除相應的淋巴回流區(qū)域，至于切除多少結腸與相應淋巴組織，仍應依賴于個體化的設計。正確的結腸切除范圍很大程度上取決于需清除區(qū)域淋巴引流范圍及應切除血管的范圍，血管切除愈多切除腸管亦多。
①右半結腸根治切除的范圍及步驟：位在右半結腸癌行典型的右半結腸切除，將盲腸、升結腸、肝曲及近段橫結腸-回結腸動脈，右結腸動脈及結腸中動脈的右側分支分別結扎切斷，并包括遠段回腸10cm一并切除。有人認為真正的根治手術應切除結腸中動脈主干，盡量靠近腸系膜上動脈。因而增長了橫結腸的切除，僅橫結腸的遠段1/3遺留作吻合。
盲腸及升結腸切除需結扎回結腸動脈，右結腸動脈及橫結腸中動脈近其根部，切除腸段多少視個體情況而定，有時位于盲腸者可保留結腸右曲，但有時則不可能。肝曲結腸腫瘤，結扎結腸中動脈右側分支及右結腸動脈，保留回結腸動脈，從而確定腸段切除的長度。典型的切除范圍見。
手術步驟：游離盲腸、右結腸及結腸右曲，切開或電灼切開右結腸旁溝腹膜，沿盲腸外向上達肝曲，分開大網(wǎng)膜進入小網(wǎng)膜囊，將結腸推向中線向左側牽拉，推離創(chuàng)面疏松間質組織，見系膜內(nèi)葉及各血管、背側后腹壁見有精索(或卵巢)血管、輸尿管及十二指腸降部。結腸完全游離后，于各擬切除血管根部結扎切斷，分離擬切斷部位結腸及回腸末段距瓣膜10～15cm處，包括相應系膜血管，行回腸、橫結腸端側或端端吻合。端側吻合為位于距閉合橫結腸斷端2～3cm處。
②橫結腸癌根治切除的范圍：右側橫結腸癌已包括在右半結腸切除術，脾曲癌包括在左半結腸切除，在兩者之間者則作橫結腸切除或擴大的左或右半結腸切除。其切除目標為橫結腸大部及附著的大網(wǎng)膜，結腸中動脈與相應的淋巴回流。首先分離胃大彎側的大網(wǎng)膜，分離結腸兩側曲部及膈結腸韌帶，將橫結腸向下牽引，左曲者要向上拉開創(chuàng)口，達到好的暴露。如橫結腸很長而切除的橫結腸不很多，則不必分離膈結腸韌帶，切除后端端吻合，修補橫結腸系膜?！　?br /> ③左半結腸癌根治切除的范圍：自乙狀結腸系膜分離腹膜，沿結腸旁溝將結腸推向內(nèi)側(右側)，最初見左輸尿管，向外推開左精索及腹主動脈下段，左髂骨動脈及靜脈，隨即游離脾曲，打開胃結腸網(wǎng)膜暴露橫結腸中動脈，于左側分支交界處分離，以備切除橫結腸遠段。小心分離脾結腸以避免撕破韌帶脾包膜而出血，導致不能不作脾切除。游離左結腸后腹膜，暴露腸系膜下靜脈并分離脾靜脈，小心結扎切斷，保留乙狀結腸系膜與左結腸血管交界處，在腹膜后上方見十二指腸第3、4部，將十二指腸空腸曲向下牽拉達主動脈分叉處，暴露腸系膜下靜脈，細致結扎之，同時清掃腹主動脈旁淋巴結，然后切斷腸段，按常規(guī)端端或端側吻合，亦可行側側吻合，修補腹膜裂隙。保留部分橫結腸或乙狀結腸。
④乙狀結腸癌切除范圍：分離乙狀結腸直腸交界處，患者取頭低位以適應分離及結扎血管，大部分位于乙狀結腸腫瘤，將血管從根部分離，即在左結腸血管之下，結扎系膜血管切除乙狀結腸，行結腸直腸上段吻合，相當于骶隆突水平。
⑤根治與姑息切除的選擇：原來認為有轉移不能根治者行姑息手術，為此，在一些情況下，往往有不同結局，因而也有不同的選擇。有報道在腫瘤已有固定的患者，行根治性切除術后仍有1/4以上的5年生存率。腹膜有散在結節(jié)或有肝散在轉移者擬行姑息手術，但必須行冷凍切片證實是否為以往手術致滑石粉異物肉芽結節(jié)，而不是轉移或肝轉移，尤其是單個的轉移結節(jié)仍應行根治切除。
(3)轉移灶的處理：15%～20%結腸癌患者伴有遠處轉移，其中30%～40%曾行所謂根治術，80%發(fā)現(xiàn)在外科手術治療3年內(nèi)，最多見部位為肝，其次為腹腔、盆腔、腹膜后及肺，大部分為多發(fā)轉移灶，少數(shù)可行外科切除。
①肝轉移：一般可行切除，冷凍局部化療或全身化療，因肝轉移灶切除后可獲20～40個月的中期生存。5年生存率可達25%～48%。長期無瘤生存可達12%～19%，一般在原灶切除后距肝轉移發(fā)現(xiàn)時間愈長，預后愈好。少數(shù)多于4個轉移灶而無癥狀。在小心的選擇病例反復切除轉移癌亦有報道。
A.肝動脈化療：結腸癌為肝繼發(fā)癌的主要原發(fā)灶之一，對不宜手術切除者如多發(fā)轉移灶，肝功能失代償及一般情況較差者，可應用肝動脈化療。應用方法不外乎術中置管、藥盒化療、或經(jīng)皮膚腹腔動脈插管化療，具定向性的局部性化療的目的。近來亦采用經(jīng)藥泵(盒)持續(xù)灌注化療。
Uchida比較了全身和肝動脈給藥對結腸癌肝轉移的前瞻性研究，結果顯示肝動脈給藥療效優(yōu)于全身治療;即使對于已接受過氟尿嘧啶為主的結腸癌肝轉移全身化療者，采用FUER/氟尿嘧啶和氟尿苷(FUDR)/亞葉酸鈣/地塞米松(DXM)方案，其有效率仍有30%～50%，平均生存期超過1年。盡管如此，肝動脈灌注在治療結腸癌肝轉移中的藥物劑量選擇，其在治療中的地位還沒有確定，有關動脈和全身給藥對生存率影響的隨機研究尚在進行之中。
近年來應用經(jīng)左鎖骨下動脈途徑，導管藥盒植入術的技術既能達到藥物持續(xù)灌注，又不影響患者的生活質量，這在技術上前進了一步，解決了經(jīng)皮膚動脈徑路的不能持續(xù)性。目前仍在繼續(xù)研究和開展應用中。
肝轉移在未治療組自然存在平均約16個月，一般認為切除后效果較好，有15%～25%為可切除者，術前與術中對肝轉移狀況的估計涉及切除的可能性包括下列方法：①術前血管造影了解范圍及切除可能性;②術中超聲波，因能直接接觸肝臟信號丟失少，往往較觸診更能發(fā)現(xiàn)轉移灶，且定位準確，導向清楚，故有條件者應作為常規(guī)，對可疑有轉移者，有助確診。
B.冷凍治療：術中超聲檢查不僅可尋找有無轉移灶，同時也能指導治療，以流動液氮的冷凍探頭治療，該方法已用于皮膚、直腸、前列腺等部位的惡性腫瘤治療。同樣也可用于肝臟腫瘤，在腫瘤部位形成一冰球。Ravikumar等32例中28%無瘤隨訪5～60個月。Onik 18例不能切除者，14例平均生存至復發(fā)為21.4個月，其中2例存活。
Matsui總結了不同方法對發(fā)現(xiàn)肝轉移病灶的成功率，超聲為58%，CT為63%，選擇性動脈造影為27%，灌入肝動脈血管造影為50%，CT伴動脈門靜脈造影(CTAP)為84%，以CTAP意義最大。
C.肝腫瘤切除：此治療結直腸轉移癌效果已被肯定，單個轉移灶在術中發(fā)現(xiàn)可與結腸手術一并切除，Mayo Clinic曾報告了60例，2/3為單個者，手術后其中42%活過5年，總的5年生存率達25%，多次多發(fā)轉移灶亦有長期存活者。治愈率可達20%～25%。
②卵巢轉移：卵巢轉移是結腸癌常要涉及的問題，即Kurkenberg瘤。一般認為，手術后發(fā)現(xiàn)轉移者為2%～6%，而鏡下轉移2%。對卵巢作預防切除的問題引起了重視，意見亦不一致，目前看來應有前瞻性的研究再作決定為宜，尤其對有功能的卵巢。
③肺轉移：肺轉移的有無，對于姑息或根治術的取舍具重要意義，雖有一定數(shù)量的伴有肺轉移，但發(fā)現(xiàn)尤其是單個者作同時切除，原灶作根治切除為宜，除非原灶難以根治切除者或廣泛涉及其他組織器官者。
(4)腸梗阻的處理：結腸梗阻較易見于左半結腸癌，由于回盲瓣往往關閉，故腸內(nèi)容物常能進入，而不能逆向溢入小腸，形成閉袢型梗阻，臨床常見明顯擴大的結腸腸型，X線平片亦可見分布于結直腸部位液平，由于易形成閉袢型，胃腸減壓效果不佳，加之血供不如小腸豐富，易導致局部腸壁壞死或穿孔，因此一經(jīng)診斷為結腸性梗阻應及早手術治療。
術前的腸道準備往往不理想，多于術中加行減壓中洗。待清潔后，按常規(guī)切斷結腸行端端吻合。沖洗管可拔除或暫保留作盲腸造瘺有利減壓。
結腸梗阻者手術方式根據(jù)全身情況、腹脹程度及梗阻部位而定：如病人情況差，腹脹嚴重，胃腸減壓不能緩解，尤在左側梗阻者，可先行橫結腸或近端結腸造瘺，爭取短期內(nèi)二期切除腫瘤腸，待吻合口愈合后，一般情況好轉行造瘺回納術，恢復腸道通暢;如腫瘤上方因腸管梗阻發(fā)生壞死穿孔，經(jīng)切除癌變不宜進一步手術者，將兩斷端均外置造瘺，待全身情況好轉后再行二期手術，修復造瘺，恢復腸管連通;對伴明顯中毒休克，難以承受較大手術創(chuàng)傷者則可將癌變部位外置，待休克期控制后再作進一步處理，可在腹腔外切除病灶腸段兩斷端均外置，待全身隋況好轉后再行二期手術。
(5)腹腔鏡結腸手術：腹腔鏡結腸手術開始于1991年，與腹腔鏡膽囊切除術相比，腹腔鏡結腸手術技術要求則要高得多。雖然目前腹腔鏡手術已可用于結腸的任何部位，包括結直腸良性和惡性病變，但對應用腹腔鏡進行惡性腫瘤根治性切除，還存在較多爭議。
①手術適應證：至今還沒有一致的看法，其適應證和病例選擇，主要取決于外科醫(yī)生腹腔鏡手術的經(jīng)驗。當然并非所有的病變均能用腹腔鏡進行切除，如累及鄰近器官的較大和晚期腫瘤，因腫瘤浸潤或以往手術操作引起的嚴重粘連，肥胖病人也較難進行腹腔鏡手術。
②手術難度：不同部位和不同類型的腹腔鏡結直腸手術的難易度相差很大，右半結腸和乙狀結腸切除術難度較小，而橫結腸切除術難度最大。所以現(xiàn)在約2/3的腹腔鏡結直腸手術為右半結腸切除術和乙狀結腸切除術，其次為較少應用的左半結腸切除術，而最少應用的是橫結腸切除術。
③操作要點：腹腔鏡結直腸手術一般需作4個5～12mm小切口;置入相應尺寸的套管，以便經(jīng)此置入內(nèi)鏡吻合器進行腸吻合，5mm套管可置入分離鉗、剪刀、電鉤和吸引器等器械。
惡性腫瘤手術要遵守腫瘤手術基本原則，要切除充分的近端和遠端腸管及所屬的淋巴組織，靠根部離斷血管，盡量避免對癌腫的直接操作，沿自然的組織界面進行分離等。
微小血管可直接電凝后切斷，較大血管則要兩端上鈦夾后剪斷，也可在完成腸管游離后，作小切口并取出腸管在體外結扎主要血管。
腸管的離斷和吻合可在體內(nèi)或體外完成，在體內(nèi)完成必須使用吻合器。一般在完成腸管游離后需作3～5cm小切口，用于標本的取出。該切口長度應根據(jù)腫瘤的大小而定，如果切口太小，標本取出時，容易擠壓腫瘤組織并導致腫瘤細胞的種植。如果切口過長，則會失去腹腔鏡微創(chuàng)手術的意義。部分乙狀結腸和直腸標本，也可經(jīng)直腸和肛口取出。
根據(jù)是否在腹腔內(nèi)完成腸管的游離、血管的結扎和腸管的吻合，故有腹腔鏡下結直腸手術和腹腔鏡輔助下結直腸手術之分。
腹腔鏡結直腸手術屬于微創(chuàng)手術，在手術操作中，處理原有疾病的基本原則并沒有改變。腹腔鏡用于結直腸良性疾病的治療已為人們所接受，但對用腹腔鏡切除結直腸惡性腫瘤則還有爭議。盡管已有一些支持腹腔鏡結腸惡性腫瘤切除的前瞻性研究，但至今還不能確定腹腔鏡手術是否會增加局部和全身癌腫的復發(fā)率，所以還需進行前瞻性、隨機和多中心的臨床觀察研究。
(8)手術過程中癌細胞擴散的途徑及其預防：在手術操作過程中，癌細胞可經(jīng)腸壁、腸腔、靜脈、淋巴擴散，也可脫落種植于腹膜及吻合口，因此需要采取必要的預防措施，以提高手術效果。
①操作宜輕柔，避免擠壓觸摸癌腫。先用布帶結扎癌腫兩端腸管，如技術上可能，在解剖及分離受累腸段之前，先結扎其干根血管，吻合前用抗癌液沖洗腸腔。
②腸管切緣應距癌腫10cm，以保證斷端無癌細胞殘留，避免局部復發(fā)及經(jīng)腸壁內(nèi)擴散。
③從探查開始即給予抗癌藥靜脈滴注，可用氟尿嘧啶10mg/kg體重，以減少經(jīng)血行播散。
④術中所用之針線用抗癌藥液浸泡，減少創(chuàng)面種植，局部以抗癌藥液或低滲液(無菌水)沖洗以破壞脫落的癌細胞，關閉腹腔前應更換器械手套。
術中嚴格遵守癌外科原則可顯著提高結腸癌根治術的5年生存率。
(9)術后并發(fā)癥及處理：
①結腸癌術后大出血：從解剖學上分析，不論是哪種結腸手術，其供血動脈術中暴露清楚，均可以做到直視下操作。因此結腸癌手術后，一般較少發(fā)生大出血。但左側脾曲結腸癌手術中，如脾結腸韌帶較短，可能會誤傷脾臟導致出血?；蛘吣[瘤侵犯至黏膜外與脾下極粘連，分離脾臟周圍時導致出血。
另外結脾血管結扎不確實，或者電刀燒灼直徑大于3mm的血管后血痂脫落也可能導致大出血的出現(xiàn)。因此術中強調結扎確實，操作規(guī)范仔細，可在一定程度上減少本并發(fā)癥的發(fā)生。
術后應放置引流管觀察引流量，如引流量較多，或者術后早期出現(xiàn)休克等臨床癥狀時應警惕大出血的可能。處理上一般可先保守觀察，積極進行輸血、補液等抗休克治療。如出血量持續(xù)增加或者休克癥狀不能改善，則須再次探查止血。腹腔引流管是觀察有無腹腔出血的重要渠道，要妥善保護，防止脫落。
②輸尿管損傷：在左側髂窩處，乙狀結腸系膜下便是輸尿管，結扎乙狀結腸動脈或者直腸上動脈時容易誤傷。輸尿管入盆腔后，在相當于坐骨棘平面轉向前內(nèi)方，經(jīng)肛提肌上方結締組織內(nèi)向膀胱后行走，進入膀胱后壁。輸尿管這些解剖和走行特點是術中容易損傷的基礎。
輸尿管被雙側結扎者，術后即發(fā)生無尿，排除急性失血性休克后即可確診;若僅為單側結扎，尿液排泄受阻可表現(xiàn)僅有患側腰部脹痛，但容易被切口疼痛所遮掩，或被誤認為術后一般反應。B超檢查可發(fā)現(xiàn)患側腎臟積液、輸尿管擴張，常規(guī)劑量排泄性尿路造影患側腎臟不顯影，大劑量排泄性尿路造影示患側腎臟積液和結扎部位以上輸尿管明顯擴張，輸尿管鏡檢查發(fā)現(xiàn)結扎部位輸尿管腔閉塞或慢性狹窄。
術中減少和防止輸尿管損傷應注意：A.術中如遇出血，應及時用紗布壓迫，洗凈出血，防止盲目的大塊組織鉗夾和結扎，應在直視下看清出血點后在行處理。B.切斷直腸側韌帶時，應先將直腸前和直腸后間隙游離至兩側側韌帶平面下，將膀胱和盆壁輸尿管下端牽開，同時將直腸向對側上方提起，直視下貼近盆壁由后向前分束切斷側韌帶。C.腫瘤較大，與周圍組織粘連較多，或者曾行盆腔手術和放療患者，術前最好能做尿路造影或者輸尿管鏡檢查，以利于術中辨別和保護輸尿管。
輸尿管損傷的治療原則是：重建排尿通路，保護腎臟功能。如術中能及時發(fā)現(xiàn)，應立即行輸尿管端端吻合術，并采用雙J管做引流。雙J管一方面作為內(nèi)支架可支撐輸尿管，防止愈合過程中發(fā)生瘢痕狹窄;另一方面可通暢引流，不致發(fā)生尿外滲、感染和尿瘺，同時避免留置引流管引起的痛苦。若發(fā)現(xiàn)不及時，尿外滲造成感染、滲血較多等情況，則不宜使用雙J管。可暫時做尿流改道，待感染控制后擇期行輸尿管移植或代替手術。
術后一旦明確發(fā)生輸尿管結扎，應爭取盡快手術探查，松解結扎，若在手術臺發(fā)現(xiàn)輸尿管結扎或切斷者，即時松解或吻合恢復輸尿管連續(xù)性;若術后延期發(fā)現(xiàn)者，多數(shù)情況有組織變性，須做局部切除和輸尿管吻合;若條件所限，不能或不宜手術修復，也應先行輸尿管或患側腎盂造瘺，以達到腎引流、保護腎功能的目的。如遠端輸尿管損傷缺損，可行回腸代輸尿管術。
③吻合口瘺：吻合口瘺是結腸癌術后嚴重的并發(fā)癥之一，如不及時處理，病死率極高。國外報道吻合口瘺發(fā)生率為4%～25%，國內(nèi)報道在5%～10%。吻合口瘺發(fā)生與全身狀況、術前腸道準備、手術操作、吻合口血運和張力、吻合質量、盆腔感染及引流不暢等因素有關。常發(fā)生于術后4～9天，左半結腸由于血運較差，糞便中含有較多量細菌，術后吻合口瘺多見，右側結腸切除相對少見。
A.發(fā)生原因：a.病人全身營養(yǎng)狀況差：結腸癌多發(fā)于中老年，常合并有糖尿病、肝硬化等慢性消耗性疾病，而腫瘤本身也引起患者的過度消耗。這些都使機體的修復和抗感染能力嚴重下降，從而引起吻合口愈合不良。腸道梗阻和腸功能紊亂也導致全身營養(yǎng)狀況差、消瘦、蛋白質及多種營養(yǎng)物質缺乏，直接影響組織的修復功能和機體的免疫功能。b.腸梗阻：左半結腸癌大多伴有不同程度的梗阻，術前腸道準備往往不能達到清潔腸道的目的。需要急診手術時，因為腸腔糞便含菌量高，術中難以徹底減壓。如術后腸腔積糞、積氣，可導致吻合口張力增加，同時吻合口污染也增加了吻合口瘺的發(fā)生幾率。c.腸吻合口血運欠佳，張力大：良好的血供是保證吻合口正常愈合的重要因素，術中過多游離腸管斷端腸系膜或過多的切除結腸吻合口周圍的脂肪組織，損傷結腸系膜血管，縫合不夠嚴密或過于稀疏，均可影響吻合口的愈合。在充血、水腫、嚴重感染或者腫瘤殘存的腸管上做腸吻合，術后一般腸壁組織愈合不良，易發(fā)生吻合口瘺。d.早期排氣：個別病人術后早期出現(xiàn)排氣，往往導致吻合口瘺的發(fā)生。這類病人早期排氣并非腸道準備不充分，可能是患者個體差異造成的。e.電凝損傷：電凝主要通過局部加熱使組織結構破壞或凝固的電灼療法和電凝固術，通過連續(xù)正弦波使組織汽化的電切割。電刀在預定靶組織上應用時還可對周圍組織器官引起損傷，主要是密閉體腔內(nèi)的“趨膚效應”，即電流在人體內(nèi)流動是沿著電阻最小途徑進行的。這些導體內(nèi)的電流移向其表面，引起腸管損傷。由于體內(nèi)高頻電流返回途徑很難預言，所以不容易避免這類損傷。選擇適當?shù)墓β士蓽p少周圍組織的灼傷。
B.預防：a.高度負責：術者須對病人高度負責，認真對待每一個影響吻合口愈合的因素，盡可能地減少吻合口瘺的發(fā)生。b.充分的腸道準備：是預防吻合口瘺發(fā)生的主要措施。術前要確保腸道空虛，無液體積存，更不允許有糞便的殘留，絕對不在腸道積滿糞便的情況下勉強進行吻合。對于術前有不完全梗阻的病人，應在術前4～5天開始給予少渣流質飲食，并進行腸道外營養(yǎng)支持，或在術前4～5天口服腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。術前1天可進行清潔灌腸。在良好腸道準備的情況下，術中如用吻合器吻合，從肛門中退出吻合器時，不應有腸內(nèi)容物沿吻合器流出。
C.治療：吻合口瘺一旦確診，應采取積極有效的治療措施盡早治療，防止更為嚴重的并發(fā)癥發(fā)生而危及病人生命。首先應改善病人全身狀況，加強營養(yǎng)支持療法，提高機體抗感染能力，維持水電解質平衡。因吻合口瘺引起腹腔感染大多為混合感染，故提倡聯(lián)合使用抗生素，尤其應使用抗厭氧菌藥物。積極治療各種合并疾病，特別是控制好血糖水平。嚴格禁止使用各種影響病人免疫機能的抗癌藥物。
右半結腸切除即使發(fā)生腸漏，大多也能用非手術治療的方法治愈，尤其是全腸道外營養(yǎng)支持治療的完善和發(fā)展，更使得吻合口瘺的治愈率得到很大提高。
左半結腸切除術后發(fā)生的吻合口瘺，腹腔內(nèi)污染重，腹膜炎癥突出。因此放置腹腔引流管，密切觀察引流液量、味、色的變化，對術后及早發(fā)現(xiàn)吻合口瘺有非常重要的作用，一般將引流管留置6～7天。一旦發(fā)生吻合口瘺，如抗生素治療后不見好轉，癥狀加重，應及時做近端腸造口術，以雙管造口較好，可使轉流充分并可通過遠端進行沖洗，以清潔漏口促進愈合。如病人情況差，病情不允許同時處理吻合口病變時，待漏口部感染局限后再做二期處理。結腸癌手術中，如果吻合口縫合不完善，病人情況較差估計有漏發(fā)生可能者，就應同時在吻合口上段行腸造口術，予以保護。
④術后切口感染：術中結直腸內(nèi)容物可能溢出，術后切口感染率在5%～10%，較為常見的致病菌往往是該部位的常駐菌群如大腸桿菌等。切口感染是術后最常見的并發(fā)癥，如處理不當，可能導致住院日延長，增加醫(yī)療費用，甚至造成經(jīng)久不愈的竇道。
A.原因：a.全身因素：營養(yǎng)不良和其他導致全身免疫防御機制作用減弱的因素。如患者合并糖尿病、慢性腎病、低蛋白血癥、尿毒癥、動脈閉塞性疾病，或長期接受激素治療等，使切口感染的機會大大提高。b.手術因素：手術時間的延長也可能使切口感染率增加。長時間手術增加細菌污染可能，也導致了全身生理功能的紊亂。c.環(huán)境因素：醫(yī)院內(nèi)感染的情況時有發(fā)生，因此應加強病房管理，嚴格遵守無菌操作原則，盡量降低切口感染的發(fā)生。d.傷口局部因素：如切口局部組織血液循環(huán)障礙;血腫和死腔的形成為細菌生長繁殖提供良好的培養(yǎng)基;壞死組織或異物殘留;術后切口引流物放置時間過長造成逆行感染，尤其是煙卷引流，滲出至切口最外層敷料，而未及時換藥，由于棉纖維的虹吸作用，導致逆行感染;較肥胖病人發(fā)生切口脂肪液化、感染和壞死;結腸造口距離腹壁手術切口之間的距離較近，或者假肛袋膠片使用不當，使糞便遺漏，污染腹壁切口;有時張力線縫合打結處凹陷，假肛袋膠片粘貼不牢，也容易發(fā)生切口感染。
B.預防和治療：a.術前糾正患者貧血、低蛋白血癥，改善全身狀態(tài)，妥善處理合并疾病，合理應用抗生素可降低切口感染發(fā)生。b.手術中應止血徹底，防止切口血腫形成;徹底沖洗切口，清除可能壞死的脂肪組織;合理選擇縫線，避免結扎過緊和形成無效腔，對切口較長，患者年齡大，營養(yǎng)狀態(tài)不佳者可做張力縫合。c.術后保持暢通的胃腸減壓，腹帶妥善包扎，盡量減少誘發(fā)腹內(nèi)壓力驟然增高的因素。
⑤切口裂開：切口裂開大多發(fā)生在拆線后1～2天，少數(shù)患者可發(fā)生在術后幾天，甚至于術后2周仍可發(fā)生?；颊叨嘣诟箟涸龃蠛蟾杏X切口撕裂樣疼痛，隨后即感輕松。?？陕牭角锌诹验_的聲音。切口裂開有時僅為腹壁1層或多層，也可全層裂開。慢性裂開者常可導致切口疝的形成。
A.原因：導致切口裂開的全身因素和導致切口感染的全身因素相似，但年輕病人往往很少發(fā)生切口裂開。切口血腫，組織損傷嚴重，縫合時無效腔形成，腹膜縫合間隙中夾帶大網(wǎng)膜等原因都可能導致切口裂開。另外，麻醉效果較差，或麻醉配合不好，過早停止肌松劑等都可造成切口裂開。
B.預防和治療：術后及時使用腹帶包扎，對預防切口裂開有重要作用。對于完全裂開的切口，在肉芽組織和創(chuàng)面新鮮的前提下應行二期縫合。范圍較小或者未及全層的裂開切口，用蝶形膠布牽拉對合切口，蝶形膠布一定要用碘酒消毒以保持切口清潔。
⑥腸梗阻：術后腸梗阻為結腸癌根治術常見并發(fā)癥，且多為單純性粘連性腸梗阻，預防較為困難。術后腸粘連、梗阻的發(fā)生有較大的個體差異性，其形成主要和手術相關。
A.原因：結直腸手術腸梗阻形成原因主要有以下幾方面：a.誤將腸管縫合在腹膜上，腸管成角形成機械性腸梗阻。b.腸表面滲出纖維蛋白原交聯(lián)形成纖維蛋白條索，造成機械性腸梗阻。c.術后自主神經(jīng)和相應腸段血管被切斷、彌漫性腹膜炎等造成麻痹性腸梗阻。d.有時在盲腸部位腫瘤手術后，由于正常解剖位置的改變，腸液分泌，隨著壓力增高，回盲瓣的生理作用減弱或消失等也可引起引流不暢和腸梗阻。e.盆底腹膜裂開，形成小腸內(nèi)疝導致腸梗阻。在切除清掃過程中應盡量留足后腹膜，并關閉盆底腹膜，這樣可減少粘連性腸梗阻和盆底腹膜內(nèi)疝的發(fā)生。如果后腹膜關閉不滿意，則可考慮不予縫合，以防止疝的發(fā)生。f.腸切除、腸造口術時腸系膜關閉不全，小腸進入孔隙形成的內(nèi)疝。g.乙狀結腸切除過多時膀胱后出現(xiàn)較大空腔，如小腸墜入與周圍粘連可形成梗阻。
1948年Ogiie首次描述急性結腸假性梗阻(acute colonic pseudo-obstruction，ACPO),指出：這種并發(fā)癥可能系骶2～骶4支配遠端結腸的迷走神經(jīng)功能失調所致。臨床有典型的急性結腸梗阻表現(xiàn)，X線可見脾曲出現(xiàn)“截斷征”和近端結腸高度擴張及小腸氣液平面。需鋇灌腸或腸鏡檢查排除機械性腸梗阻后可確診。乙狀結腸灌洗減壓使腸道內(nèi)氣體和糞便排出后，梗阻癥狀迅速緩解。如上述方法均無效，可選擇盲腸造瘺或外置，嚴重者可行左半結腸切除。
B.預防和治療：手術中仔細操作，腹腔內(nèi)操作盡量使用濕紗布，手術結束前用大量生理鹽水沖冼術區(qū)，術后應鼓勵和督促患者適當翻身和早期下床活動等措施都有利于減少腸梗阻的發(fā)生。近年來，玻璃酸鈉的應用，在防止術后腸粘連中起到了一定作用。
麻痹性腸梗阻可通過保守治療緩解，措施包括：禁食、水，靜脈補液，抗感染，胃腸減壓等。機械性腸梗阻根據(jù)其治療原則選擇相應措施，如果有血運障礙，應立即再次手術探查。
⑦深靜脈栓塞及肺栓子：高齡者較長時間住院，或手術體位使腿部肌肉較長時間受壓，易出現(xiàn)深靜脈栓塞，尤其乙狀結腸手術患者。預防：A.加強活動：如床上作抬腿運動，使用彈力襪和早下床活動。B.術中在小腿應用氣壓套筒間歇性加壓。C. 應用抗凝劑：術后使用小劑量肝素、左旋糖酐，或阿司匹林等。右旋糖酐在預防肺栓子方面同肝素的作用，但在下肢深靜脈栓塞的預防上不如肝素。而應用彈力襪及術中應用氣壓筒套，早期活動為要。
2.營養(yǎng)支持 惡性腫瘤患者表現(xiàn)為營養(yǎng)不良者均應及早給予營養(yǎng)支持治療。
(1)評估：①病人是否可以經(jīng)胃腸道進食;②經(jīng)胃腸道進食提供的能量是否可以滿足病人的需要;③病人胃腸功能是否紊亂;④病人是否患有其他疾病，如心衰、腎衰等疾病。
(2)營養(yǎng)方式：營養(yǎng)治療應根據(jù)病人的病情和胃腸道功能狀況來選擇適當?shù)耐緩胶头椒ā?br /> ①腸內(nèi)營養(yǎng)支持：病人具有一定胃腸功能的，應采用腸內(nèi)營養(yǎng)支持。營養(yǎng)物質經(jīng)腸道和門靜脈吸收，符合正常生理狀況，能改善和維持腸黏膜細胞的結構和功能的完整性，維持腸道黏膜屏障，減少腸道細菌移位和腸源性感染的發(fā)生。常用飲食有混合奶和要素飲食等。供給途徑可用口服、胃腸造瘺或鼻胃管飼等。
②腸外營養(yǎng)支持：病人胃腸功能障礙或衰竭時，或在經(jīng)口營養(yǎng)不能滿足機體需要時，應給予腸外營養(yǎng)支持治療。常采用腔靜脈和周圍靜脈途徑提供給病人營養(yǎng)物質。
A.氮源：正常人體蛋白質需要量1g/(kg·d)，術后病人需要量為1～1.5g/(kg·d)，蛋白質應占總能量的10%～12%。蛋白質由復方氨基酸提供。氨基酸可為機體合成蛋白質及其他生物活性物質提供底物。術后病人輸入含較高肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)的制劑可以減少肌肉的分解代謝，促進肝和器官蛋白質的合成，有利于機體恢復在肝外組織的代謝功能。
B.能量：葡萄糖通常提供總能量的60%～75%，其余則由脂肪乳劑注射液提供能量。葡萄糖的代謝必須依賴于胰島素的存在。因此，對于糖尿病和手術創(chuàng)傷所致的胰島素不足狀態(tài)下的病人必須補充外源性胰島素，以保證葡萄糖的充分利用。脂肪乳劑注射液除了提供機體所需要的能量外，還為機體提供生物膜和生物活性物質代謝所需要的多不飽和脂肪酸。脂肪乳劑注射液進入血液被迅速稀釋，在肝外組織的毛細血管內(nèi)皮細胞中，在脂蛋白酯酶的作用下水解，釋放出游離脂肪酸(FFAs)供組織細胞利用，其余殘余顆粒被肝組織攝取，在肝脂酶的作用下分解、代謝，重新酯化生成機體的脂肪組織儲存。其量依賴于脂肪酸的長度和多不飽和脂肪酸的含量及磷脂的組成。
大量實驗研究表明，大劑量或長時間使用長鏈脂肪乳劑注射液可影響機體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，干擾血漿脂蛋白代謝;中鏈脂肪乳劑注射液具有體內(nèi)水解、氧化清除快，不依賴肉毒堿轉運以及對血漿脂蛋白代謝干擾小等優(yōu)點，被認為是較理想的能源物質。
靜息能量消耗(REE) 可根據(jù)Harris-Benedict公式計算。
女性：REE(kcal/d)=65.51 [9.5×體重(kg)] [1.7×身高(cm)]-[4.7×年齡(年)]。
男性：REE(kcal/d)=66.5 [13.8×體重(kg)] [5.0×身高(cm)]-[6.8×年齡(年)]。
術后病人因創(chuàng)傷和應激反應，實際能量較靜息狀態(tài)需要為高。
(3)并發(fā)癥及防治：
①吸入性肺炎：虛弱、昏迷、咳嗽、嘔吐的病人在進行管飼時易發(fā)生誤吸，而致肺部感染。故在喂養(yǎng)時，應注意喂養(yǎng)管的位置和灌注的速度控制。
②腹瀉：為腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的常見并發(fā)癥。多與長時間禁食胃腸消化功能尚未完全恢復，或飲食濃度較高、不新鮮或溫度較低有關。進食早期應從小量、易消化的流質、半流質食物開始;現(xiàn)食現(xiàn)配，溫度同體溫;配食用具應消化處理;減慢灌注的速度以及在飲食中加入抗痙攣或收斂的藥物即可控制腹瀉。
③代謝紊亂：低血糖是發(fā)生在腸內(nèi)營養(yǎng)支持停止時，緩慢停止灌注或停用后以其他方式補充葡萄糖，常可避免。高血糖主要發(fā)生于老年或胰腺病人的使用過程中，因此對不能耐受高糖的病人，應減少糖的用量或給予胰島素控制血糖，同時加強對血糖的監(jiān)測。此外腸外營養(yǎng)支持尚可發(fā)生水電解質紊亂、酸堿失衡和氮質血癥等，應注意輸液速度、糖脂比例，加強各種檢測，及時發(fā)現(xiàn)及時處理。
④發(fā)熱：脂肪乳快速輸入時，病人會出現(xiàn)發(fā)熱，因1g脂肪乳產(chǎn)生的熱量2倍于葡萄糖，其單位時間內(nèi)的供給量超過機體的消耗時，即發(fā)生體溫升高。因此控制脂肪乳輸入量在4ml/min之內(nèi)，避免脂肪乳與高滲葡萄糖連續(xù)輸?shù)取?br /> ⑤肝損傷和瘀膽：多由于營養(yǎng)物質進入肝臟的途徑與正常途徑不同所致。特別是長期腸外營養(yǎng)支持的病人發(fā)生率較高，可引起肝酶譜的異常，瘀膽、肝脂肪變性以及膽汁組成成分的改變，但目前發(fā)生這些變化的機制尚不清楚，因此還沒有明確的預防和治療方法。
3.結腸癌的化療方案 臨床上結腸癌的化療方案用量及用法繁多，應遵循個體化的治療原則。
(1)國際經(jīng)典方案：即將各國常用經(jīng)典方案及目前美國結腸癌治療指南上的一些方案推薦給大家，供參考。
①Mayo Clinic方案：
氟尿嘧啶(5-FU) 425mg/m2快速靜注，亞葉酸鈣用后1h，第1～5天。
亞葉酸鈣(LV)20mg/m2靜推，第1～5天。
每4到5周重復。
②de Gramont方案：
亞葉酸鈣 200mg/m2靜滴2h，第1、2天。
氟尿嘧啶 400mg/m2靜推，第1、2天。
氟尿嘧啶 600mg/m2持續(xù)靜滴22h，第1、2天。
每14天重復。
③改良的de Gramont方案：
亞葉酸鈣 500mg/m2靜滴2h，第1、2天。
氟尿嘧啶1.5～2.0g/(m2·d)持續(xù)靜滴48h，亞葉酸鈣用后1h開始，第1、2天。
每14天重復。
④AIO方案(德國腫瘤協(xié)作組方案)：
亞葉酸鈣 500mg/m2靜滴2h。
氟尿嘧啶2.6g/m2持續(xù)靜滴24h。
每周重復，連用6周。
⑤FOLFOX 4方案：
亞葉酸鈣 200mg/m2靜滴2h，第1、2天。
氟尿嘧啶400mg/m2靜推，第1、2天。
氟尿嘧啶600mg/m2靜滴22h，第1、2天。
奧沙力鉑(草酸鉑,L～OHP)85mg/m2靜滴2h以上，第1天。
每14天重復。
⑥FOLFOX 7方案：
亞葉酸鈣 200mg/m2靜滴2h，第1、2天。
氟尿嘧啶400mg/m2靜推，第1、2天。
氟尿嘧啶600mg/m2持續(xù)靜滴22h，第1、2天。
奧沙力鉑 130mg/m2靜滴2h以上，第1天。
每14天重復。
⑦ZFL(Saltz)方案：
亞葉酸鈣 20mg/m2靜推。
氟尿嘧啶500mg/m2靜滴。
伊立替康(CPT-11)125mg/m2靜滴。
每周1次，用4周休2周，6周1周期。
⑧FOLFIRI方案：
亞葉酸鈣 200mg/m2靜滴2h，第1天。
氟尿嘧啶400mg/m2靜推，第1天。
氟尿嘧啶2.4～3g/m2持續(xù)靜滴46h。
伊立替康 180mg/m2 靜滴2h，第1天。
每14天重復。
⑨卡培他濱(Capecitabine)單藥口服方案：
卡培他濱510mg/(m2·d)分2次口服，服14天，停7天，每21天重復。在臨床建議減為3片，2次/d，口服，服14天，停7天，每21天重復。
⑩CAP L-OHP方案：
卡培他濱1000mg/m2，口服，2次/d，第1～14天。
奧沙力鉑 130mg/m2，靜滴2h以上，第1天。
每21天重復。
目前美國的治療指南中尚推薦有Bevacizumab+含氟尿嘧啶方案及Cetuximab+伊立替康等方案。因其尚無法普遍應用，各位臨床醫(yī)師可密切關注。
(2)術后輔助化療：結腸癌術后的輔助化療始于20世紀50年代，當時使用氮芥和噻替哌作為術中、術后輔助化療藥物，但未能獲得臨床療效。此后的一段時間人們均認為結腸癌對化療是不敏感、無效的。直到1984年Higgins等發(fā)現(xiàn)術后用氟尿嘧啶+MeCCNU，淋巴結1～4個陽性病例的5年生存率比單純手術者明顯提高。1989年美國NCCTG(North Central Cancer Treatment Group)的Laurie等報道了1組結腸癌的單純手術與術后加用左旋咪唑或氟尿嘧啶+左旋咪唑輔助化療的隨機對比試驗，結果發(fā)現(xiàn)在Ⅲ期(DLakes C期)結腸癌患者術后用氟尿嘧啶與左旋咪唑組無病生存率提高了12%。1990年1組更大的臨床試驗證實氟尿嘧啶與左旋咪唑較術后無化療組明顯延長了Ⅲ期結腸癌患者的無病生存期和總生存期。此后報道的總共約4000個患者的多個隨機對照試驗亦證實了Ⅲ期結腸癌患者用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣及氟尿嘧啶+MeCCNU+VCR，患者的3年病死率分別降低了22%和33%。在化療的療程方面，隨后的4組臨床試驗證實了6個月的氟尿嘧啶+亞葉酸鈣與12個月的氟尿嘧啶+左旋咪唑療效相等。其中NSABP(美國國家乳腺和大腸外科輔助治療研究組)C-04試驗不但證實了上述觀點，同時發(fā)現(xiàn)在氟尿嘧啶+亞葉酸鈣基礎上加入左旋咪唑不提高患者的無病生存率及總生存率。其中NSABP C-03試驗證實，氟尿嘧啶+亞葉酸鈣化療組較MOF(MeCCNU，VCR，氟尿嘧啶)化療組療效好。MOF方案不僅毒副作用大，而且在治療過程中有引起白血病的危險，在結腸癌的輔助化療中已為氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案所代替。NSABP C-05試驗同時提示在氟尿嘧啶+亞葉酸鈣基礎上加α-干擾素不提高患者生存率，而且Ⅲ度以上毒性反應顯著增加。
基于上述試驗結果，1997年ASCO及其他文獻均推薦Ⅲ期以上的結腸癌術后予以6個周期的氟尿嘧啶+亞葉酸鈣作為術后輔助化療。同時綜合分析多個隨機對照試驗，結果認為對于老年(>70歲)患者與年輕患者一樣能夠從上述輔助化療中受益，不要單純因為年齡關系將他們排除在輔助治療之外。
對于Ⅱ期(Dukes B or MACB2 or B3)的結腸癌患者輔助化療的價值長期存在爭議。1995年Moertel等的隨機對照試驗認為輔助化療對Ⅱ期(Dukes B2)患者無生存優(yōu)勢。但此后的多項研究認為輔助化療對Ⅱ期患者仍有所值。NSABP的研究者認為，在減少術后復發(fā)危險性方面，輔助化療對于Ⅱ期患者與Ⅲ期患者的受益性同等重要。一項Meta分析1000例Ⅱ期結腸癌患者發(fā)現(xiàn)以氟尿嘧啶+亞葉酸鈣行術后輔助化療與單純手術進行對照，5年無病生存率提高2%。
2003年ASCO大會上法國的de Gramont教授等報告了1組著名的國際隨機對照Ⅲ期臨床試驗(Mosaic試驗)的結果?？偣灿?246例Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌患者參加了本組12周期的FOLFOX4方案和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案作為術后輔助化療的對照試驗。其中FOLFOX4和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組各1123例，兩組中Ⅱ期患者各占40%。結果顯示，F(xiàn)OLFOX4組與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組相比3年無病生存率為77.8%∶72.9%，P<0.01，F(xiàn)OLFOX4方案組使患者術后復發(fā)危險性降低了23%。其中Ⅱ期患者3年無病生存率FOXFOX4組比氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組為86.6%∶83.9%，F(xiàn)OL-FOX4使患者術后復發(fā)危險性降低31.8%;Ⅲ期患者3年無病生存率FOLFOX4組比氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組為71.8%∶65.5%，F(xiàn)OLFOX4使患者術后復發(fā)危險性降低24%。他認為FOLFOX4方案是安全的，首個在結腸癌術后輔助化療方面優(yōu)于氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的聯(lián)合化療方案。他個人認為12周期的FOLFOX4方案為目前結腸癌術后最佳的化療方案。
在直腸癌方面，美國的GITSG(the Gastrointestinal Tumor Study Group)和NSABF R-01等多項隨機對照臨床試驗均顯示對于Ⅱ期和Ⅲ期的直腸癌，術后予以化療與放療結合的輔助治療能夠延長患者無病生存期和提高總生存率。1990年美國的NCI(National Cancer Institute)推薦術后輔助放、化療，為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的標準治療方案。此治療原則除了化療方案隨結腸癌方案的進步而變更外，一直延用至今。
根據(jù)以上大量的臨床資料，2004年美國National Comprehensive Cancet Network專家組推薦對以下結腸癌患者進行術后輔助治療。T3N0M0具有腫瘤分化程度3～4級、淋巴管或血管侵犯、腸梗阻、穿孔或切端陽性等高危因素，及T4N0M0考慮予以術后輔助治療;T1～4N1～2M0術后均予輔助治療。
(3)結腸癌腹腔內(nèi)化療：
①腹腔內(nèi)化療基礎：結腸癌術后預后不佳一直是1個困擾臨床醫(yī)師的問題，尤其是Dukes C及Dukes D期的結腸癌患者，致死的主要原因是腹腔局部和區(qū)域復發(fā)以及肝轉移。Lcather等報道結腸癌手術結束后腹腔灌洗液中癌細胞檢出率為3%～21%。Zybina報道直腸癌穿透漿膜者腹腔游離癌細胞陽性率達100%。而且腹腔游離癌細胞在腹腔內(nèi)的有效種植率比血管或淋巴管內(nèi)有效種植率大100萬倍，即使術后腹腔存在少量游離癌細胞，手術區(qū)域和受損腹膜表面也易出現(xiàn)種植復發(fā)轉移。國外文獻報道結腸癌根治術后5年內(nèi)腹腔復發(fā)，腹膜種植轉移的發(fā)生率為37%～50%。而且結腸癌患者在確診時，已有20%～40%的病例發(fā)生同時性肝轉移，術后復發(fā)和遠處轉移的患者中肝轉移占13%～32%，尸檢時肝轉移發(fā)現(xiàn)率更高達50%～80%。為解決上述問題，近年來許多國內(nèi)外學者對結腸癌腹腔內(nèi)化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)進行了越來越多的探索。
結腸癌術后復發(fā)轉移的主要機制包括：A.穿透腸壁漿膜的癌細胞直接脫落入腹腔。B.術中未采取妥善隔離措施，脫落入腸腔內(nèi)的癌細胞隨腸液經(jīng)腸襻斷端流入腹腔。Southwick等報道距原發(fā)腫瘤上下5cm的腸腔內(nèi)癌細胞的檢出率為82%，25cm以外的腸腔內(nèi)，其檢出率也高達10%。C.手術區(qū)域被切斷的血管、淋巴管內(nèi)癌栓隨血液和淋巴液流入腹腔。D.腫瘤細胞液經(jīng)門靜脈到達并沉積在肝實質內(nèi)。加上一些手術無法徹底切除的微小癌灶，以及腹腔內(nèi)被纖維素樣凝固物包裹的癌細胞，在手術、麻醉等打擊，機體免疫力下降的情況下，癌細胞增殖，最終導致腹腔局部復發(fā)、轉移和肝臟轉移。
腹腔內(nèi)局部化療目的是在腫瘤部位直接提高抗癌藥濃度，增加局部細胞毒作用而不增加甚至減少或避免對全身的毒副作用。在預防和治療結腸癌局部復發(fā)和肝轉移方面腹腔內(nèi)化療具有以下優(yōu)勢：A.腹腔內(nèi)化療具有高選擇性區(qū)域化療的特點，可使腹腔游離癌細胞和術后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的抗癌藥液中，增加抗癌藥對腫瘤細胞的殺傷能力。某些抗癌藥大劑量腹腔給藥后，腹腔內(nèi)藥濃度大大高于血液內(nèi)濃度，用藥數(shù)小時后腹腔內(nèi)濃度是血漿濃度的數(shù)百倍。B.抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，能在門靜脈血和肝中提供恒定持久高濃度的抗癌藥，使轉移至肝臟的癌細胞受到高濃度抗癌藥物攻擊。C.大多數(shù)抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，首先經(jīng)過肝臟代謝，僅極少量藥物進入體循環(huán)從而能減少體循環(huán)毒性，產(chǎn)生最大限度藥物劑量耐受性。
另外，在腹腔化療的基礎上又發(fā)現(xiàn)腫瘤組織細胞具有熱敏感性，與正常組織細胞具有不同的溫度耐受性。腫瘤組織內(nèi)血管缺乏平滑肌，不能隨溫度升高擴張，增加溫度后可造成腫瘤內(nèi)血流更為減少，可致腫瘤組織內(nèi)環(huán)境改變、缺氧、pH值下降、營養(yǎng)不足，影響了腫瘤細胞的增殖及DNA和RNA的合成，從而損傷腫瘤組織細胞。研究表明，正常組織在高溫條件下能耐受47℃持續(xù)1h，而惡性腫瘤細胞僅能耐受43℃持續(xù)1h?？拱┧幣c熱療具有協(xié)同作用，熱能促進化療藥物與癌靶細胞結合，并使其活性增強。而且熱可改變癌細胞膜通透性，有利于一些化療藥物滲入細胞內(nèi)，增強作用。熱還能增加某些抗癌藥與癌細胞的DNA交聯(lián)，增強對癌細胞殺傷作用并同時抑制化療后腫瘤細胞的修復。體外試驗表明，環(huán)磷酰胺(CTX)、絲裂霉素(MMC)、順鉑(DDP)、氟尿嘧啶(5-FU)等在加溫條件下抗癌作用明顯增強。另外，腹腔持續(xù)溫熱灌注化療還可通過機械沖刷作用清除腹腔內(nèi)殘留的癌細胞。因而，目前有許多研究者也正在探索腹腔熱灌注化療(Continuous hyperthmic peritoneal perfusion chemotherapy，CHP-PC)的作用，以期進一步提高結腸癌的治療效果，減少結腸癌術后的復發(fā)和轉移。
②腹腔內(nèi)化療的溶劑、容量及藥物的選擇：腹腔內(nèi)化療液主要由溶劑和抗癌藥組成。溶劑常為生理鹽水、林格液或1.5%Inpersol溶液。也有用重蒸餾水的報道。Inpersol溶液為高滲液體，含1.5%葡萄糖，其滲透壓與腹腔靜水壓相平衡，原本是用于腎功能衰竭患者腹膜透析防止腹膜超量吸收，但因滲透壓較高，不利于抗癌藥彌散入腫瘤組織中。生理鹽水或林格液因滲透壓較低，抗癌藥容易進入腫瘤組織中，提高細胞毒作用，增進抗癌療效。根據(jù)腹腔流體動力學研究表明，只有注入大量液體達到腹腔膨脹時，才能確保腹腔臟器和整個腹膜表面與抗癌藥液體相接觸。Rosensheir等在腹腔灌注液中注入放射性示蹤劑研究腹腔流體動力學發(fā)現(xiàn)，至少須灌注2000ml液體才能克服腹腔液體的自由流動阻力，確保液體在腹腔內(nèi)均勻分布。
抗癌藥的選擇則根據(jù)藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物殺死結腸癌細胞;藥物必須有低的腹腔滲透性;藥物必須很快從血漿中清除;藥物必須有較強的穿透腫瘤組織能力。根據(jù)上述原則，目前臨床上結腸癌腹腔內(nèi)化療最常用的抗癌藥物為氟尿嘧啶，絲裂霉素(MMC)及羥喜樹堿(HCPT)等。有人根據(jù)腹腔清除大分子物質比小分子慢的特點，在腹腔內(nèi)化療中應用一些生物制劑，如干擾素、阿地白介素(白介素2)、單克隆抗體等，以增強抗癌的治療效果。
③腹腔化療的適應證：結腸癌腹腔內(nèi)化療的適應證是侵及漿膜的進展期結腸癌可獲根治性手術者;Dukes C期結腸癌;已有散在腹膜微小轉移結節(jié)，僅能切除原發(fā)癌灶的姑息性手術者;手術后腹腔復發(fā)和肝轉移不能再手術或再手術者;腹腔廣泛癌轉移灶或大體積惡性腫瘤侵犯周圍器官僅能行姑息性細胞減積術者;結腸癌伴惡性腹水者。
已有肺、腦和骨骼等遠外轉移，有嚴重的心血管系統(tǒng)疾病以及肝腎功能不全者，不適宜腹腔化療。另外，因為抗腫瘤藥物的穿透力有限，腹腔化療對中小體積的腹膜轉移癌有效，而對大于5cm的腹膜轉移腺癌療效差。
④腹腔內(nèi)化療方法：
A.術前化療：誘導性腹腔化療(induction intraperitoneal chemotherapy，IIPC)，常用于結腸癌術后腹腔復發(fā)轉移腫瘤患者。療程開始第1天，絲裂霉素(MMC) 12mg/m2，第2～5天，氟尿嘧啶 20mg/(kg·d)腹腔化療，5 天為1療程。另一種方案是氟尿嘧啶 20mg/(kg·d)連續(xù)5天行腹腔化療，第3天加用絲裂霉素 10mg/m2，靜脈滴注，同樣5天為1療程。行IIPC后，腹腔內(nèi)腫瘤體積可縮小，有利于徹底切除腹腔腫瘤。
B.術中化療：腹腔熱灌注化療(CHPPC)，其裝置由加熱水溫箱、熱交換器、可調轉速(流量)灌注泵、電子測溫傳感器和熱灌注導管系統(tǒng)所組成。廣州南方醫(yī)院和國防科技大學聯(lián)合研制出NK-1單機電腦型熱灌注化療機，利用電腦微處理機的測量控制功能，自動調節(jié)和控制加溫、恒溫、測溫和藥液的泵入灌注系統(tǒng)，使化療液按所需要求，恒溫、恒速、恒量地灌入和排出腹腔。
具體方法：全麻下術中切除腫瘤后在盆腔和左、右上腹腔分別放置1條內(nèi)徑為0.8cm、外徑為1cm的硅膠導管，分別從腹壁戳口引出，然后縫合關閉切口，夾閉左右上腹導管。經(jīng)盆腔導管灌入加熱化療液2000ml，然后開放左、右上腹腔導管引流，分別在輸入端和引流端導管置熱探頭測溫傳感器監(jiān)控入溫和出溫。
根據(jù)化療液是否循環(huán)灌入分為循環(huán)式腹腔熱灌注化療和非循環(huán)式腹腔熱灌注化療。前者是把引流的化療液再重新循環(huán)灌入腹腔，后者引流出的化療液不再應用。根據(jù)是否增加腹腔內(nèi)容積，又分為單純腹腔熱灌注和加擴容器腹腔熱灌注(Peritoneal cavity expander，PCE)，后者主要目的是加大腹腔臟器和腹膜與化療液相接觸的面積，使化療液在腹腔內(nèi)均勻分布，避免單純腹腔熱灌注化療液在腹腔分布不均，出現(xiàn)與化療液不相接觸的無效腔，從而充分發(fā)揮熱化療效應。
C.術后化療：a.Tenckhoff導管系統(tǒng)：局麻下或術中在臍平面經(jīng)腹直肌旁把導管置入腹腔，遠端置入腹腔預定部位，近端經(jīng)皮下所做潛行隧道從左或右下腹引出固定，化療液經(jīng)Tenckhoff導管灌入腹腔。b.Port-A-Cath導管系統(tǒng)：該導管系統(tǒng)由1個圓錐形不銹鋼外殼，里面裝有硅膠隔膜封閉外口的注射閥門連接Tenckhoff導管系統(tǒng)所組成。術中或局麻下置入Tenckhoff導管，把注射閥門埋在皮下，Tenckhoff導管近端通過皮下隧道與皮下注射閥相連。化療時先消毒皮下閥門部位皮膚，通過皮下注射閥門插入port-A-Cath針，抗癌藥可輸注或用注射器注入腹腔。c.經(jīng)皮穿刺腹腔置管化療：臨床上常用深靜脈穿刺導管行腹腔置管化療。方法：采用美國Arrow公司生產(chǎn)的16Ga、1.7mm深靜脈穿刺管，先消毒腹部穿刺點，局麻下經(jīng)腹腔穿刺，確認在腹腔后，從尾部插入導管絲，沿導絲置入導管，然后拔出導絲，經(jīng)導管滴入化療藥物及溶劑，導管可留置至整個療程結束。此方法簡便易行，安全可靠。
⑤腹腔化療的臨床效果：Sugarbaker等對26例腹膜轉移的結腸癌和闌尾腺癌患者施行了誘導性腹腔化療，腹腔轉移腺癌直徑小于5mm的5例患者，IIPC后有4例完全緩解，1例部分緩解，手術幫助率100%;5mm～5cm的7例患者，均部分緩解，手術幫助率為100%;而大于5cm的15例患者中，部分緩解8例，手術幫助率為零?？梢奍IPC對中小體積的腹膜轉移腺癌有效，而對大體積的腹膜轉移腺癌療效差。國外的多位作者對腹腔化療治療腹腔彌漫性轉移癌也大多持肯定的觀點。在結腸癌輔助化療方面，國外多位作者對腹腔化療聯(lián)合靜脈化療與單純靜脈化療做比較或從腹腔化療與單純靜脈化療做比較，其1、3、5年生存率均優(yōu)于單純靜脈化療。但日本的多位作者在近年的文章中持否定的態(tài)度。這方面值得大家的探討。
⑥腹腔化療的并發(fā)癥：腹腔內(nèi)化療的藥物本身可以有并發(fā)癥，分為急性和慢性。A.急性并發(fā)癥：有消化道反應、骨髓抑制、器官功能降低、化學性腹膜炎等。B.慢性并發(fā)癥：主要有腸粘連、腸梗阻、慢性腹痛等，有時慢性并發(fā)癥與手術所致以及腫瘤復發(fā)不易區(qū)別。急性并發(fā)癥的發(fā)生率與選用的藥物種類及其劑量、化療液的濃度有關。C.腹腔內(nèi)置管并發(fā)癥：有腸穿孔、出血、腸梗阻、導管堵塞、感染和腹痛等。最常見的是導管堵塞。Sugarbaker等于1989年對行術后早期化療的39例胃腸道腫瘤患者并發(fā)癥做了統(tǒng)計，有2例死亡(分別死于腸穿孔和肺部感染)。D.其他并發(fā)癥：有腸穿孔、白細胞減少、胰瘺、持續(xù)性腸麻痹、惡心、原發(fā)性腹膜炎等，也有腹膜廣泛粘連形成的報告。骨髓抑制、肝腎功能損害及化學性腹膜炎外，腸梗阻、腸粘連以及更嚴重的副作用較罕見。隨著技術的成熟和進步，嚴格遵循操作規(guī)范，腹腔化療還是安全的治療手段。
4.結腸癌的介入化療 介入放射學(Interventional radiology)是由美國放射學家馬氏(Margulis)首先提出的，即在影像法導向下，將穿刺針或導管等插入人體病變區(qū)，進行影像學、組織學、生化學、細菌學的診斷和治療技術。結腸癌的介入治療是作為綜合治療的一種方法。尤其是不能手術的病例，介入治療與其他方法并用可提高療效。結腸癌的介入治療方法有：經(jīng)動脈灌注化療、選擇性動脈栓塞治療、腫瘤直接穿刺注藥治療、經(jīng)淋巴管灌注化療。此處重點介紹結腸癌的動脈插管灌注化療。
結腸癌經(jīng)動脈插管灌注化療最早始于20世紀60年代。Miura等總結220例結腸癌經(jīng)動脈灌注化療，發(fā)現(xiàn)療效明顯優(yōu)于全身化療。對不能手術切除的晚期病人，單純行動脈插管化療平均生存期11.6個月，1年生存率39%，動脈化療與放療結合，1年生存率可提高到58%～63%。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院于1989～1991年間曾對中晚期直腸癌25例患者采用經(jīng)股動脈插管至腸系膜下動脈或直腸上動脈灌注化療。治療后81%病人便血、腹瀉癥狀有好轉，52%腫瘤縮小。近來以動脈插管灌注化療為主的綜合治療措施，在結腸癌治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。
(1)適應證與禁忌證：不能手術的晚期結腸癌患者，也可與放療、熱療、冷凍治療結合，以提高療效，延長生存期;結腸癌手術切除前后，為減少手術出血和縮小切除范圍，提高手術切除率、預防復發(fā)及提高手術治療效果，采用動脈插管化療進行誘導化療和強化治療;對結腸癌肝轉移病人或手術后預防肝轉移的病人，采用動脈灌注都有很好療效。
不適于動脈插管及血管造影者，一般情況較差，有感染者，心、肝、腎功能嚴重障礙者不宜行動脈插管化療。早期結腸癌患者，手術能完全切除，一般不須動脈插管化療。
(2)化療藥物的選擇：結腸癌對化療藥物的敏感性較差，很多化療藥對結腸癌療效偏低。用于結腸癌治療的常用藥物有氟尿嘧啶、絲裂霉素、HCPT、L-OHP、伊立替康(CPT-11)等，目前氟尿嘧啶仍為治療結腸癌療效較高的首選藥物。L-OHP及伊立替康為近年廣泛應用于治療結腸癌的藥物，對氟尿嘧啶耐藥的患者也有較好療效?；熕幬锍Ｓ昧繛?-FU 0.5～1g，絲裂霉素 20～40mg，HCPT 40mg，伊立替康 500mg。推薦結腸癌動脈插管化療，可采用以上藥物2～3種聯(lián)合。
(3)方法：
①病人準備：碘過敏試驗，手術區(qū)消毒等一般血管造影準備。術前病變影像學檢查定位定性，確定病變范圍，指導選擇性插管。
②器械準備：血管造影用手術包、血管鞘，5.0～6.0 F的Cobra、Simmon或單彎內(nèi)臟動脈導管，如欲超選擇插管還須準備特殊導管，如同軸灌注導管3.0 F的Tracker或SDS同軸灌注導絲等。
③動脈灌注技術：
A.非選擇性動脈灌注：僅將導管插至腹主動脈，若腫瘤位于升結腸或橫結腸，導管置于膈肌水平。一般導管頭位置在第9～11胸椎，藥物也可順利進入腹腔動脈，對肝臟轉移也有療效。若腫瘤在降結腸或乙狀結腸，導管頭在第2～3腰椎水平，使藥物進入腸系膜下動脈和雙髂內(nèi)動脈。非選擇性灌注適用于腫瘤嚴重局部浸潤及粘連，有廣泛淋巴結轉移的病人。其優(yōu)點是插管容易，可避免超選擇灌注造成腸道組織藥物濃度過高而引起腸壁侵蝕和破潰。
B.超選擇性動脈灌注：根據(jù)腫瘤位置先利用Cobra或單彎導管選擇性腸系膜上或下動脈造影，了解腫瘤供應動脈，而后經(jīng)此導管送入同軸導管或有端孔的同軸導絲行進一步腫瘤血管超選擇插管。盲腸癌超選擇回結腸動脈，升結腸癌超選右結腸動脈，橫結腸癌超選中結腸動脈，降結腸癌超選左結腸動脈、乙狀結腸動脈，直腸上段癌可選擇直腸上動脈，位于直腸下端的可選擇雙側髂內(nèi)動脈或者痔上動脈。由于結腸癌各動脈變異和吻合支多，超選擇插管以血管造影所顯示腫瘤供血動脈為主，不必過于機械地照搬正常解剖血管。
(4)輔助措施：
①抗炎：使用激素，防止化療藥物刺激引起局部腸道過重炎癥反應。
②止吐：非超選擇插管時有較嚴重的胃腸道藥物反應。可選格拉司瓊等止吐劑。
③止痛：直腸癌動脈插管化療時造影劑進入臀部肌肉和皮膚血管，可引起劇烈疼痛。為預防疼痛，可采用血管內(nèi)麻醉方法，經(jīng)導管灌注0.5%普魯卡因3～4ml或2%利多卡因3～4ml，而后再注入造影劑和灌注化療藥，可明顯減輕疼痛，有作者主張血管內(nèi)并用地塞米松10ml，可提高止痛效果。如改用非離子型造影劑，不用止痛劑就可耐受。
④抗凝：肝素化，超選擇插管阻斷血流易于血栓形成，要間斷經(jīng)導管注入肝素鹽水。
(5)并發(fā)癥預防及處理：
①局部血腫：多由于術后穿刺點壓迫止血不夠所致，也見于穿刺器械過粗、反復更換導管而沒有使用血管鞘者，高血壓者更易于發(fā)生。預防方法為術畢拔出導管后有效壓迫血管穿刺點止血，而不要只壓皮膚穿刺點，術中盡量少用抗凝劑肝素，保證正常血壓。治療主要是局部理療改善癥狀，加速血腫吸收，預防感染，巨大血腫或有嚴重合并癥時要抽吸引流或手術切除。
②血栓形成：血管壁損傷后血小板沉積可形成血栓，導絲和導管置入時間過長，其表面凝血塊形成也可致血栓。處理方法：輕者密切觀察下抗凝血和擴血管治療即可，嚴重情況如危及生命、器官功能或致肢體壞死者，應迅速采取介入方法經(jīng)皮、經(jīng)腔、經(jīng)導管灌注尿激酶溶栓治療或行手術切開取栓子。
③血管破裂：由插入導管粗暴操作或超選擇性導絲用力過大所致，僅導絲穿出血管者，保留導管，密切觀察多能自行停止。若較長時間出血不能停止者，經(jīng)導管用吸收性明膠海綿顆?；虿讳P鋼圈栓即可。
④腸道穿孔：化療藥物用量過大或血栓形成所致。超選擇動脈灌注要適當減少藥物用量，并肝素化，避免血栓形成。一旦形成腸穿孔，要緊急外科處理。
⑤肌肉或皮下血管損傷閉塞：關鍵在于預防，若造影時出現(xiàn)相應肌肉皮膚區(qū)灼痛，說明此處血管受刺激，應再選擇或超選擇插管，避開肌肉或皮膚血管分支，以免造影劑和抗癌藥物進入。否則造影劑和抗癌藥進入將引起血管內(nèi)膜炎乃至血管閉塞，產(chǎn)生局部皮膚肌肉缺血壞死現(xiàn)象。一旦術后發(fā)生，應積極抗炎(使用激素)，擴張血管和改善血液循環(huán)，并局部理療，治療及時者多能恢復。
5.生物治療
(1)非特異性免疫療法：非特異性免疫治療是指通過向體內(nèi)注射免疫刺激因子、細胞因子或是激活的免疫細胞等方法，非特異性的提高機體整體免疫力，達到殺傷腫瘤細胞的目的。這種免疫治療方法不依賴于機體自身的免疫狀態(tài)，因而適用于自身免疫力低下的腫瘤患者。
①非特異性刺激因子：通過應用具有免疫調節(jié)作用的刺激因子，激發(fā)機體的免疫系統(tǒng)，增強機體非特異性抗腫瘤免疫應答能力，而達到殺傷腫瘤細胞的目的。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，刺激因子結合其他抗腫瘤療法，可能提高殺傷腫瘤細胞療效。
A.左旋咪唑(Levamisole)：為人工合成的苯基亞氨噻唑。1974年Verhaegen率先應用左旋咪唑治療Dukes A、B、C期結腸癌術后患者，治療組5年生存率為69%，明顯高于對照組的37%。1989年，NCCTG和Mayo醫(yī)院報道了單用左旋咪唑及左旋咪唑與氟尿嘧啶聯(lián)合應用治療結腸癌術后患者的研究結果，研究對401例患者進行了長期隨訪(觀察期中位值超過7年)。結果表明，與單用左旋咪唑組比較，聯(lián)合使用左旋咪唑和氟尿嘧啶，雖然不能提高總體存活率，但是可以顯著降低腫瘤復發(fā)率。隨后的一項研究包括了1296例結腸癌患者(其中Dukes C期929例)，結果表明，對于Dukes C期結腸癌患者，單用左旋咪唑無效;左旋咪唑和氟尿嘧啶合用可以顯著降低腫瘤復發(fā)率，并延長3年生存率。中位值為5年的隨訪結果表明，兩藥合用可使病死率降低1/3。這是目前腫瘤免疫治療領域最令人興奮的實例之一。1989年，美國NCI提議左旋咪唑和氟尿嘧啶作為Dukes C期結腸癌術后的輔助治療。目前，這種方法已經(jīng)成為晚期結腸癌術后的標準輔助治療方法。
B. 凍干卡介苗(BCG)：是結核分枝桿菌的減毒株，原為預防結核病的疫苗，后發(fā)現(xiàn)它也具有一定的提高非特異性免疫力、拮抗腫瘤的作用。凍干卡介苗(BCG)抗腫瘤的確切機制尚不明，推測其可能促進抗原遞呈細胞的活性，并能夠增強T淋巴細胞介導的細胞免疫應答。
凍干卡介苗(BCG)曾被單獨用于白血病和肺癌等多種惡性腫瘤的治療，但是后來證明其療效大都不令人滿意。目前單獨應用凍干卡介苗(BCG)治療的惡性腫瘤只局限于黑色素瘤和膀胱癌，它更多被當做免疫佐劑用于腫瘤的主動特異性免疫治療中。臨床研究發(fā)現(xiàn)，應用結腸癌等腫瘤疫苗時，利用凍干卡介苗(BCG)作為免疫佐劑，可以取得令人振奮的結果。使用凍干卡介苗(BCG)最常見的不良反應是流感樣癥狀，一般在36h內(nèi)消失。少數(shù)患者出現(xiàn)全血細胞減少，白細胞減少，血小板減少和肝功能異常。
②細胞因子：細胞因子具有廣泛的生物學作用，參與調節(jié)機體內(nèi)許多生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展，部分細胞因子具有直接和間接殺傷腫瘤細胞的能力。細胞因子的抗腫瘤作用機制為：上調免疫細胞的表面分子和受體的表達和分泌;增強機體的免疫監(jiān)視功能，促進T淋巴細胞的增殖分化和細胞毒性T細胞的成熟，刺激B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，提高NK細胞的活性，激發(fā)巨噬細胞等抗腫瘤免疫應答;促進腫瘤細胞表達MHC分子，增強腫瘤細胞的免疫原性和對免疫效應細胞的敏感性;某些細胞因子具有直接破壞腫瘤細胞和促進其發(fā)生凋亡的作用。
A.干擾素 (interferon，IFN)：是細胞在受到病毒感染或受到抗原刺激時產(chǎn)生的1組蛋白質，可分為α、β和γ 3型。其中IFN-α和β由病毒感染細胞產(chǎn)生，IFN-γ主要由抗原性刺激產(chǎn)生。除T細胞外，NK細胞和LAK細胞也能產(chǎn)生IFN。干擾素的生物學作用除抗病毒外，還具有免疫調節(jié)、干擾細胞增殖、抑制血管生成、調節(jié)分化和促進各種細胞表面抗原表達等活性。干擾素用于腫瘤治療時，一方面可以直接抑制腫瘤細胞的生長，另一方面可以通過激活NK細胞和巨噬細胞、誘導腫瘤細胞表達MHC抗原等機制間接殺傷抑制腫瘤細胞。
過去，臨床上干擾素主要用于白血病和淋巴瘤等非實體瘤治療。近年來，國外有臨床研究表明，在結直腸腫瘤的化療中(尤其是以順鉑為基礎的化療)，如果能夠聯(lián)合使用IFN-α或是阿地白介素(IL-2)等生物免疫治療，可以顯著提高治療效果。
B.阿地白介素：在人類，阿地白介素(interleukin-2，IL-2)主要由CD4 細胞產(chǎn)生。由抗原遞呈細胞產(chǎn)生的IL-1是誘導T細胞分泌IL-2的必要條件。T細胞分泌IL-2的能力與機體的免疫功能狀態(tài)密切相關。在腫瘤患者，尤其是進展期腫瘤患者，其外周血T細胞分泌IL-2的能力明顯低于正常人。經(jīng)手術切除原發(fā)腫瘤后，患者的分泌能力可以恢復正常。IL-2具有多種生物學活性：a.可以激活有IL-2受體表達的T細胞，但是靜止T細胞由于無IL-2受體表達，因而不能被激活。在體外，IL-2能促進Th、Ts和CTL大量增殖。大劑量IL-2也能夠在體內(nèi)使T細胞大量增殖。b.增強NK細胞和巨噬細胞對微生物和腫瘤細胞的殺傷活性。C.促進B細胞增殖和分化。D.誘導T細胞分泌IFN-γ、TNF-α和集落刺激因子(2qF)等細胞因子。e.體外誘導LAK殺傷細胞形成。
1992年，美國FDA首先批準應用阿地白介素(IL-2)治療晚期腎細胞癌。后來阿地白介素(IL-2)被逐漸推廣應用于結腸癌等其他惡性腫瘤。目前結直腸腫瘤的生物治療方案中，既可以單獨使用阿地白介素(IL-2)，也可以將阿地白介素(IL-2)和LAK細胞或TIL細胞聯(lián)合應用，以提高后二者的免疫治療效果。
C.腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)：Carswell于1985年首次分離鑒定腫瘤壞死因子成功，并發(fā)現(xiàn)其對動物腫瘤具有驚人的抑制作用。在人體內(nèi)，TNF-α主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，T細胞也可以分泌TNF-α。TNF-α的生物學活性主要包括：a.對各種免疫細胞有激活作用，可以增強NK細胞活性，激活和誘導巨噬細胞殺瘤活性，刺激T細胞活化增殖;b.增強血管內(nèi)皮細胞通透性，誘導血管內(nèi)皮細胞表達附分子;c.促進細胞表面MHC-I和MHC-Ⅱ類分子的表達;d.誘導急性期蛋白的產(chǎn)生等。
雖然Carswell等最初發(fā)現(xiàn)在小鼠實驗中TNF-α有強大的抑瘤作用，但是在隨后的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，卻并沒有能夠獲得顯著的治療效果。由于TNF-α可以誘發(fā)人體產(chǎn)生嚴重的不良反應，因而限制了臨床試驗中有效劑量的使用，這可能是臨床試驗沒有取得令人滿意結果的重要原因。
③淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokineactivated killer cell，LAK)：人外周血淋巴細胞在體外培養(yǎng)時，經(jīng)高濃度的細胞因子(主要為IL-2)誘導后擴增，產(chǎn)生的一類非特異性殺傷腫瘤細胞的效應細胞。LAK細胞主要來源于外周血淋巴細胞，其表型既可是CD3 ，也可為CD3-，往往具有NK細胞樣標記(CDL6和CD56)。其殺傷腫瘤細胞不需要抗原致敏，亦無MHC約束性，故認為LAK細胞的前體細胞是NK細胞，但與NK細胞不同的是其生長和效應功能都依賴于IL-2。
1984年，Rosenberg首先將LAK應用于臨床研究，證明LAK療法可以使一部分腎細胞癌、黑色素瘤和結腸癌患者的腫瘤縮小或消退。近來又有臨床試驗證明，單獨應用LAK細胞效果不佳，但是如果與大劑量阿地白介素(IL-2)聯(lián)合應用，可有效維持LAK細胞活性，增強機體免疫功能，提高抑制腫瘤的效果。
(2)特異性免疫療法：特異性免疫治療是指通過向體內(nèi)注射腫瘤疫苗、單抗耦聯(lián)物或免疫活性細胞(如TIL細胞)，激發(fā)機體自身產(chǎn)生針對某一腫瘤抗原的免疫能力。這種免疫治療方法的優(yōu)點是具有腫瘤特異性，針對性強，可以進行個體化治療，而且具有免疫記憶性。
①腫瘤疫苗：腫瘤疫苗包括滅活的自體腫瘤細胞、提取的腫瘤抗原和人工合成的腫瘤肽抗原，通過給患者免疫接種，激發(fā)患者機體產(chǎn)生針對腫瘤細胞的特異性免疫應答，殺傷腫瘤細胞而不損傷周圍正常細胞。腫瘤疫苗還可誘發(fā)免疫記憶細胞，產(chǎn)生長期的免疫效應，防止腫瘤的轉移和復發(fā)，是一種理想的免疫治療方法。
進入21世紀后，研究人員在開發(fā)和應用腫瘤特異性疫苗方面進行了大量的嘗試，目前已有多種疫苗投入臨床使用。Hoover等在晚期結腸癌患者中進行自身腫瘤疫苗加凍干卡介苗(BCG)的臨床試驗，結果表明，患者的5年生存率提高了31%，而局部復發(fā)率降低了50%。
但腫瘤疫苗的免疫原性較弱，易導致導致免疫耐受。故目前國外一些大的臨床中心開展了樹突狀細胞腫瘤疫苗的臨床試驗，即將腫瘤抗原或是腫瘤細胞提取物負載于樹突狀細胞，制成樹突狀細胞腫瘤疫苗，然后回輸腫瘤患者，可以有效的激活機體的抗腫瘤免疫應答，產(chǎn)生腫瘤抗原特異性的細胞毒性T細胞。初步用于黑色素瘤、腎癌和結腸癌等的試驗治療，結果顯示臨床效果良好，無明顯副作用，但是長期療效還須進一步驗證。
②抗獨特型抗體：根據(jù)獨特型-抗獨特型網(wǎng)絡的原理，以人的腫瘤抗原抗體(一抗)免疫動物，抗體的獨特型決定簇可作為抗原表位刺激動物機體產(chǎn)生抗獨特型抗體(二抗)，二抗的結構和腫瘤抗原相似，可作為腫瘤抗原的內(nèi)影像進行免疫接種。機體由此產(chǎn)生相應抗體(三抗)，會具有特異性識別腫瘤抗原的能力，或介導體內(nèi)的效應細胞殺傷靶細胞。
通俗地說，抗獨特型抗體就是內(nèi)源化的腫瘤抗原。用此方法制作的抗獨特型抗體腫瘤疫苗，與傳統(tǒng)的腫瘤抗原疫苗相比，容易獲得，安全可靠，而且特異性更高。從而克服了腫瘤抗原來源困難和腫瘤抗原蛋白上某些抗原決定簇與正常細胞存在交叉反應等問題。臨床上已經(jīng)用來治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和結腸癌等實體瘤，均取得了良好的效果。
③腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor-infiltration lymphocytes，TIL)：是浸潤于實體瘤內(nèi)和周圍淋巴結中，往往已被腫瘤抗原致敏而具有特異性抗腫瘤作用的一類細胞。TIL也是一群異質性細胞，主要由T淋巴細胞組成，其次是NK細胞和B淋巴細胞。TIL最先由Rosenberg報道并應用于臨床，一般是從外科手術切除的瘤塊和淋巴結中分離取得，也可從病人的胸腹腔滲出液中獲得。分離的細胞在阿地白介素(IL-2)刺激下可在體外培養(yǎng)和擴增，在擴增過程中，免疫細胞中混雜的腫瘤細胞會被LAK或細胞毒T細胞(CTL)殺死。
TIL對腫瘤細胞的殺傷作用可能是通過CD4 和CD8 效應T細胞來實現(xiàn)，后者對腫瘤細胞具有特異性溶解作用。除此之外，TIL還可以釋放免疫效應分子來殺傷腫瘤細胞。免疫效應分子可以分為2類，一類是細胞因子，如IL-6、TNF-α和IFN-γ等，可以直接或通過激活細胞毒性細胞來殺傷腫瘤細胞;另一類是細胞毒性酶，如穿孔素和細胞溶解素，可以破壞腫瘤細胞膜，使細胞內(nèi)滲透壓降低、細胞膨脹死亡。
目前TIL臨床主要用于晚期肝癌、黑色素瘤和結腸癌等治療，通常與阿地白介素(IL-2)聯(lián)合應用以提高療效，也有學者提倡聯(lián)合使用TNF-α和IFN-α等細胞因子。最近有臨床研究表明，與LAK細胞相比，TIL細胞具有更佳的增殖活性，對腫瘤殺傷的特異性也有所提高。
④抗體導向療法：單克隆抗體是指將骨髓瘤細胞和活化的B淋巴細胞融合，獲得的子代雜種細胞繼承了2個親代的特性，即惡性腫瘤的無限增殖和B淋巴細胞產(chǎn)生抗體的能力，利用這種雜交瘤技術可以制備多種針對腫瘤抗原的單克隆抗體。
為了增加單克隆抗體在體內(nèi)殺傷腫瘤細胞的能力，制備采用了多種免疫耦聯(lián)物。即利用抗體為載體，效應分子(如細胞毒素、化療藥物或放射性核素)為彈頭，二者耦聯(lián)，依賴于抗體的特異性將效應分子送達腫瘤部位選擇性的殺傷腫瘤細胞;另外，也可以采用基因工程技術制備人源性單抗或嵌合抗體(即鼠源性Fab段和人源性Fc段)，克服抗體的異源性，增強抗體與免疫活性細胞結合能力，達到有效殺傷腫瘤細胞的目的。根據(jù)耦聯(lián)效應分子不同，單克隆抗體導向療法主要有：
A.單抗與細胞毒素耦聯(lián)：目前應用最多的是蛋白合成抑制性毒素，如蓖麻毒蛋白、白喉毒素和綠膿假單胞菌外毒素。免疫毒素療法的目的是消滅轉移灶，特別是小轉移灶。一種理想的免疫毒素應該能在高濃度條件下殺死所有的癌細胞而不損害正常細胞。這除了要求抗體的特異性和活性外，也取決于免疫毒素接觸到癌細胞、穿透癌細胞的能力。目前還沒有一種具有理想的特異性、半衰期和穿透力的免疫毒素。
B.單抗與化療藥物耦聯(lián)：研究表明，單抗耦聯(lián)化療藥物一般是穩(wěn)定的，而且對人體幾乎沒有不良反應。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過改造耦聯(lián)后的單抗與化療藥物的活性都有所降低。目前其臨床應用報道尚不多見，主要用于結腸癌和肺癌，但都未取得明顯的療效。
C.單抗與核素耦聯(lián)：該方法的優(yōu)點是核素易于和抗體耦聯(lián)，容易示蹤，從而確定其在體內(nèi)的分布和半衰期;能使周圍腫瘤細胞受到照射，這樣即使部分腫瘤細胞不表達抗原、不能同單抗結合，仍可被核素射線殺傷。目前該方法已應用于結腸癌、淋巴瘤和白血病的治療。
(3)腫瘤基因治療：是應用理化方法或病毒介導的DNA轉移技術，以功能正常的基因去置換或增補缺陷基因，或將新的基因轉移至靶細胞內(nèi)使其安全、有效的發(fā)揮抑制腫瘤作用，達到治療腫瘤的目的。
①基本概念：A.基因置換(gene replacement)：是指將致病基因整個換為正?；?，使致病基因永久的得到更正。B.基因修正(gene correction)：是指將基因的突變堿基序列糾正，而正常部分予以保留。C.基因修飾(gene augmentation)：是指將目的基因導入病變細胞或其他細胞，目的基因的表達產(chǎn)物飾變?nèi)毕菁毎墓δ芑蚴乖械墓δ艿玫郊訌?。D.基因失活(gene inactivalion)：是指應用反義核苷酸或核酶特異地封閉某些基因的表達。E.半體內(nèi)(ex vivo)基因治療：是指將含外源基因的載體在體外導入自體或異體細胞，這種經(jīng)修飾的細胞經(jīng)過體外擴增再回輸病人體內(nèi)。F.體內(nèi)(in vivo) 基因治療：是指將目的基因直接導入或通過病毒載體導入人體內(nèi)組織器官，使其進入靶器官并充分表達，發(fā)揮作用。
②基因治療方法：
A.抑制癌基因表達：a.結腸癌等大多數(shù)腫瘤的發(fā)生中，都涉及到多種癌基因和相關基因的激活和過度表達。這些基因不僅提供了癌細胞的標志，也可以作為基因治療的靶點。抑制這些基因的表達，將可能產(chǎn)生癌細胞表型的逆轉。這項基因治療策略包括：反義寡核苷酸療法(antisense oligonucleotides)，是將與癌基因互補的核苷酸片段轉導入癌細胞內(nèi)，封閉癌基因的翻譯，從而阻斷癌基因的表達;核酶(ribozyme)，是一種具有酶催化活性的RNA分子，將其中的某一段序列設計成與特定的癌基因mRNA互補，然后導入癌細胞，既可與癌基因mRNA結合，又可以切斷癌基因mRNA，從而阻斷癌基因的表達。b.抑癌基因是與腫瘤發(fā)生相關的一類重要基因，正常時具有抑制細胞過度增殖、去分化的功能。抑癌基因的突變或功能異常是與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移及預后相關的重要因素。通過向癌細胞導入野生型抑癌基因(如p53和RB等)，來替代腫瘤細胞內(nèi)缺失或突變的抑癌基因，恢復抑癌基因的正常功能，可以部分逆轉結腸癌等惡性腫瘤的惡性表型，從而提高腫瘤治療效果。
B.增強抗腫瘤藥物的活性：向腫瘤細胞導入前藥轉換酶基因或藥物敏感基因，從而增強藥物對腫瘤細胞的殺傷或增加腫瘤細胞對藥物的敏感性，增強抑瘤效果，該療法又被稱為“自殺基因療法”。舉目前比較流行的1個治療方案為例，研究人員把1種能產(chǎn)生反轉錄病毒顆粒的細胞株注入腫瘤細胞，由于該病毒含有單純皰疹病毒的胸苷激酶(TK)基因，因此可以使TK基因整合入腫瘤細胞基因組，該基因的表達產(chǎn)物可以使腫瘤細胞對抗病毒藥物更昔洛韋敏感。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，該療法中除TK基因陽性腫瘤細胞被殺死外，其周圍TK基因陰性的腫瘤細胞也被殺死，研究者稱其為“旁觀者效應”(bystander effect)。雖然其機制目前尚未明了，但提示在實施治療時不需要很高的轉染率即可殺死大量的腫瘤細胞。目前該治療方案已用于結腸癌晚期腫瘤患者的臨床試驗研究，并已經(jīng)取得了不錯的初步療效。
C.抑制腫瘤局部血管形成：腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移與血管生成密切相關，早在20世紀70年代，國外已經(jīng)有學者提出應該將抗血管療法作為腫瘤輔助治療的一種手段。目前，血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)及其受體被認為是腫瘤血管生成的最主要因子，因而成為腫瘤抗血管治療領域的研究熱點。最近，國外有研究者向晚期結腸癌腫瘤局部導入信號缺陷的VEGF受體基因，利用其分泌產(chǎn)物結合腫瘤細胞自身分泌的VEGF，希望能夠阻止局部血管形成，使腫瘤缺乏血供而生長受抑，但是其臨床療效仍然需要進一步觀察。
D.增強腫瘤細胞免疫原性：a.向癌細胞導入MHCⅠ類抗原，HLA-B7等基因?，F(xiàn)在人們已認識到，T細胞免疫的激活除了需要腫瘤抗原作為第1信號外，還需要共刺激分子作為第2信號。有研究表明，大約20%的結腸癌患者體內(nèi)MHCⅠ類分子表達闕如，從而導致這部分患者腫瘤抗原相關的T細胞免疫應答缺陷，HLA-B7等共刺激分子也在激活T細胞免疫應答中起關鍵作用。通過向患者癌細胞內(nèi)導入MHCⅠ類和HLA-B7等共刺激分子基因，可以使腫瘤細胞重新被免疫系統(tǒng)識別，啟動細胞免疫應答。外源性同種異型HLA基因在腫瘤細胞表面的表達可以誘導類似宿主抗移植物排斥反應，這種免疫應答還可以把腫瘤特異性T效應細胞吸引到腫瘤局部，使這些T細胞接觸腫瘤抗原而致敏，最終殺傷未經(jīng)修飾的腫瘤細胞。b.向癌細胞或TIL細胞導入細胞因子(如IL-2，IFN-γ等)基因：利用這些細胞在腫瘤局部持續(xù)分泌少量細胞因子來改變腫瘤局部的免疫微環(huán)境，以激活局部免疫應答，增強腫瘤抗原免疫原性，促進腫瘤抗原的遞呈，最終激活T效應細胞，建立長期的全身性抗腫瘤免疫。這種持續(xù)的小劑量的分泌方式更貼近細胞因子在生理條件下的分泌和作用方式，同時還可以避免全身大劑量使用細胞因子帶來的不良反應。近來，很多細胞因子基因治療方案在美國和西歐成功注冊，其中大多數(shù)方案通過反轉錄病毒或腺病毒將IL-2基因導入癌細胞，然后回輸體內(nèi)來治療惡性腫瘤。也有研究者在手術中將含有IL-2基因的腺病毒直接注射到腫瘤局部，初步的研究結果顯示，癌細胞膜表面可以檢測到有IL-2受體表達，腫瘤生長得到了一定的抑制。
E.復合療法：大多數(shù)的腫瘤基因治療是安全的，無明顯毒副作用，但尚未能產(chǎn)生令人滿意的臨床療效及預后。國內(nèi)外醫(yī)學研究者將不同的腫瘤治療模式相結合，以期能夠提高腫瘤治療的效果。就結腸癌來說，目前比較多見的是將化療藥物氟尿嘧啶同基因治療相結合。國外有研究者使用結腸癌小鼠模型為研究對象，聯(lián)合使用腹腔注射氟尿嘧啶的化療方法和腫瘤局部注射含p53腺病毒顆粒的生物治療方法，并同時將二者的單獨應用組作為對照。結果表明，兩種方法聯(lián)合應用比單獨應用任何一種方法都能夠顯著提高抑制腫瘤的效果。
(二)預后
我國結腸癌粗病死率為4.01/10萬(男性4.35/10萬，女性3.65/10萬)，結腸癌病死率性別比例為1.35∶1，男性高于女性。早期結腸癌病人術后的5年生存率為95%～100%，多數(shù)學者認為只要治療措施正確，5年生存率達到100%是可能的。周錫庚報告62例早期結腸癌、黏膜癌，5年、10年生存率均為100%;黏膜下層癌5年生存率100%，10年生存率為96.6%。結腸癌的死亡原因主要為：①腫瘤對機體組織、器官的破壞;②營養(yǎng)消耗致多臟器功能衰竭;③腸梗阻;④腸道穿孔、出血、感染;⑤醫(yī)源性死亡;⑥腫瘤壓迫雙側輸尿管，因尿路梗阻，尿毒癥而死亡。在決定結腸癌療效的眾多因素中，腫瘤的病理分期是最重要的因素。此外，腫瘤的病理類型，患者的年齡、性別，病程，腫瘤的部位、大小，轉移與浸潤的程度，手術治療方式，術后輔助治療，病人的全身狀況，術后并發(fā)癥出現(xiàn)的大小及多少等對預后均有不同程度的影響。上海醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院1385例結腸癌的5年、10年生存率分別為48.9%和43.6%，其中1061例直腸癌術后5年、10年生存率分別為47.2%及40.3%，324例結腸癌術后5年、10年生存率分別為54.6%及53.9%。綜合目前國內(nèi)報道結腸癌根治術后患者的5年生存率為67%～84%。日本資料表明，20世紀90年代以后Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期的比值已達到1.2∶1，國內(nèi)20世紀80年代的資料顯示僅為0.76∶1。天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院1990～2000年1675例結腸癌Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期的比值為0.957，較80年代有明顯提高，但是與國外仍有差距。對于女性以及沒有疼痛癥狀的病人，生存期有延長的趨勢。局部再次出現(xiàn)復發(fā)的幾率在術后1年、3年及5年分別為24%、41%、47%。結腸癌肝轉移可以手術切除的病人，術后2年、3年及5年生存率均較以前有明顯提高。而影響其預后的主要因素有以下幾方面：①原發(fā)癌病理分期;②肝轉移病灶的范圍;③肝轉移伴肝外轉移者;④肝轉移癌的數(shù)目;⑤肝切緣距腫瘤邊緣的距離;⑥原發(fā)癌切除后無瘤間隔期;⑦肝切除前血清CEA水平。過去一般認為，同時多發(fā)結腸癌的預后較單發(fā)結腸癌差，但近期國內(nèi)外很多報道說明如能及時發(fā)現(xiàn)，并行根治性切除的同時多原發(fā)結腸癌，其預后仍較好。異時性多原發(fā)結腸癌如能及時發(fā)現(xiàn)，并得到根治性切除者，預后不比單發(fā)癌差甚至優(yōu)于單發(fā)癌者。由于防癌知識的普及，現(xiàn)代檢測手段及治療方法的不斷改進，結腸癌的治愈率已有所提高。
影響結腸癌的預后因素可以概括為臨床因素和生物學因素。
1.臨床因素
(1)年齡：一般認為年齡小的結腸癌患者預后差，尤其是30歲以下的青年患者為著。具體分析表明青年人臨床癥狀不明顯，確診時絕大多數(shù)為Ⅲ、Ⅳ期病例，手術根治的幾率相對較低。國內(nèi)資料顯示，無淋巴結轉移的Ⅰ、Ⅱ期癌患者5年生存率與中老年組相似，生存率均在80%～85%之間;但在淋巴結有轉移的Ⅲ、Ⅳ期病人，青年組的5年生存率18%～28%，老年組可達45%～65%。由于青年人結腸癌病期晚，其黏液癌和分化差的癌占的比例較大，淋巴結轉移和鄰近臟器的侵犯者居多，增加了治療難度，雖應用綜合治療手段，總的5年生存率仍較低。30歲以下組中預后最差的低分化腺癌和黏液細胞癌分別占27%和43.5%，而30歲以上組中兩者僅占6.3%和5.5%。由于黏液腺癌惡性程度高，因此向腔內(nèi)發(fā)展前就已存在向腸壁和遠處的浸潤轉移。但對于那些病期較早的黏液腺癌，Ⅰ、Ⅱ期、無淋巴結轉移及局部廣泛浸潤者，與其他分化較好的癌預后相比無顯著差異。國內(nèi)浙江大學腫瘤研究所30歲以下患者5年生存率為31.9%，65歲以上者為69%。即便是同一分期的病變，年輕患者的預后也比老年患者差。對于青年期結腸癌若能在Ⅰ、Ⅱ期診斷和手術，其預后仍然較好，若已有淋巴結轉移者預后較差，故青年期的結腸癌早期診斷尤其重要。國內(nèi)青年期結腸癌的5年生存率比國外高，國內(nèi)5年生存率為30%～65%，而國外僅為16.7%～67.8%。但應注意，40歲以后結腸癌的發(fā)病率有逐漸上升的趨勢。
(2)性別：一般認為，男女由于解剖生理差異，預后有所不同，男性預后較女性差。浙江大學腫瘤研究所743例結腸癌多因素分析顯示，65歲以上組女性5年生存率明顯優(yōu)于男性(69%，60%，P<0.01)。這一現(xiàn)象在直腸癌中表現(xiàn)更加明顯。結腸癌病例中，女性患者的10年生存率略高于男性。
(3)發(fā)病部位：結腸癌的發(fā)病部位也影響預后，一般認為距肛門愈遠，預后愈好。結、直腸癌的中位生存時間分別為80.19±1.87個月和72±6.48個月，前者的5年和10年生存率均高于后者15個百分點。在有淋巴結轉移的Dukes C期病人中結腸癌預后明顯優(yōu)于直腸癌。
(4)病程：患者的癥狀主要根據(jù)其本人的主述，缺乏客觀指標。一般認為無癥狀(普查發(fā)現(xiàn)等)患者的預后顯著優(yōu)于有癥狀者。出現(xiàn)臨床癥狀后病程的長短亦與預后有一定關系，病程愈長，病灶發(fā)展愈嚴重，預后愈差。多數(shù)是由于誤診造成病程的延長，給腫瘤生長造成了時間上的條件，加之腫瘤細胞倍增時間短，造成病情發(fā)展迅速，使大部分結腸癌失去了最佳治療時機?；颊甙Y狀期不足30天、1～3個月、3～6個月、6～12個月以及1年以上者的10年生存率，分別為56.81%、50.36%、33.91%、34.53%和23.37%(P=0.0943)。在有癥狀的患者中，僅表現(xiàn)為出血者術后生存率要高于出現(xiàn)其他癥狀的患者。當結腸癌患者出現(xiàn)梗阻和穿孔的時候，其預后要比沒有出現(xiàn)梗阻穿孔的患者差。結腸癌患者病期晚則預后差，周圍神經(jīng)受侵犯、直腸周周脂肪組織的浸潤以及血管內(nèi)腫瘤栓塞等均為預后不良的因素。
(5)腫瘤的直徑：腫瘤直徑越大，預后越差。有資料顯示腫瘤直徑小于4cm、4～8cm及大于8cm的3組間預后具有顯著的差異。同樣，全周環(huán)狀生長及在腸腔內(nèi)形成狹窄出現(xiàn)不同程度腸梗阻者，其淋巴及血行轉移的機會明顯增加，以及腫瘤的浸潤固定均可影響預后。青年人結腸癌侵犯周徑超過1/2周者明顯多于中老年人，大多數(shù)患者就診時已侵犯漿膜或外膜，因此預后相對較差。
(6)圍術期輸血：一般認為輸血可以降低患者的免疫力、增加術后感染性并發(fā)癥的發(fā)生率。天津腫瘤醫(yī)院1組結腸癌資料的單因素分析顯示，圍術期未輸血和輸血400ml及輸血>800ml組間患者生存率的差異有統(tǒng)計學意義。圍術期輸血，可能會增加術后復發(fā)的危險，其原因可能是輸血有抑制免疫的作用。輸血對于局部復發(fā)的影響要比對遠處轉移的影響大。
(7)腫瘤的病理類型：有人將結腸癌組織類型分為3大組：高分化組(高分化腺癌和乳頭狀腺癌)、中分化組(中分化腺癌和黏液腺癌)、低分化組(印戒細胞癌和未分化癌)，其5年生存率分別為70.3%、49.6%和26.6%，差異具有統(tǒng)計學意義。天津腫瘤醫(yī)院1組1675例結腸癌病例的單因素分析證實，腫瘤的病理類型是影響患者預后的極顯著因素。多因素分析證實，病理類型是直腸癌患者預后的獨立影響因素。一般認為黏液癌和低分化癌多呈浸潤性生長，以單個的癌細胞及小的癌巢彌散于組織間隙，具有很強的向周圍組織及血管、淋巴管的浸潤能力，容易發(fā)生遠處轉移，預后差。但對于那些病期較早的黏液腺癌，即Ⅰ、Ⅱ期癌無淋巴結轉移者，與分化較好癌的預后無顯著差異，5年生存率可達80%以上。老年人結腸癌的組織類型中，由于腫瘤細胞的倍增時間較長，腫瘤生長速度較緩慢，發(fā)生侵及血管、神經(jīng)、淋巴管的幾率較低，是其預后較好的主要原因。
(8)腫瘤的病理分期：在眾多因素中，腫瘤的病理分期是影響患者生存的最主要因素。淋巴結轉移是1個重要的預后因素。有些學者認為，受侵淋巴結的位置對預后的影響要比受侵淋巴結的數(shù)量大許多。但這并不意味著遠處淋巴結轉移對預后不起作用。
(9)腫瘤的根治程度：單因素及多因素分析均顯示腫瘤的根治程度是影響患者預后的非常顯著的獨立因素。從對直腸癌病例的分析中發(fā)現(xiàn)，在手術過程中應該盡力避免R1術爭取達到R0(鏡下完全切除腫瘤)。必要時可以采取聯(lián)合臟器切除，以求達到R0要求。天津腫瘤醫(yī)院1組結腸癌資料結果顯示，通過聯(lián)合臟器切除，患者的療效遠優(yōu)于R1和R2術。Galandiuk等對結腸癌行根治術后復發(fā)的方式進行了總結，發(fā)現(xiàn)直腸癌的局部復發(fā)率要高于結腸癌，這在一定程度上與在盆腔的狹小空間內(nèi)行廣泛切除較困難有關。
2.生物學因素
(1)癌胚抗原(CEA)：結腸癌患者術前CEA水平隨腫瘤的臨床分期而升高，術前CEA值是影響患者預后的獨立因素。術后CEA水平再度升高者，腫瘤復發(fā)的危險極高，依據(jù)CEA引導2次探查手術時，95%的病例可以發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶。
(2)DNA異倍體：結腸癌標本中DNA異倍體的含量與腫瘤的分化程度及臨床病理分期呈負相關。腫瘤分化越差，分期越高，異倍體含量越高。異倍體患者的5年生存率僅為19%。
(3)其他生物學因素： YKL-40是18醣基水解酶家族成員之一。屬于生長因子，能刺激內(nèi)皮細胞的遷徙，YKL-40同時也在炎癥及結締組織退化過程中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，患者血清中YKL-40的水平升高預示著患者愈后不良。多因素分析顯示，YKL-40升高是影響結腸癌患者預后的獨立因素。因此，YKL-40可以作為監(jiān)測患者術后復發(fā)轉移的重要指標之一。
P-糖蛋白(P-glycoprotein，Pgp)陽性患者手術后生存率高于Pgp陰性者。另外，腫瘤組織內(nèi)精胺(spermine)水平影響腫瘤的生物學行為，也是結腸癌患者的預后影響因素。
進展期結腸癌患者血漿中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平顯著增高，可以作為預后預測指標。VEGF高的病例需要包括化療和生物治療在內(nèi)的進一步輔助治療。腫瘤內(nèi)微血管密度(intratumoral microvessel density)與顯著的淋巴細胞浸潤有高度的相關性，因此可以間接作為結腸癌的預后指標。
多原發(fā)結腸癌進展較緩慢，無論同時癌或異時癌，預后均較好?？偟恼f來，同時癌的5年生存率與單發(fā)結腸癌相仿，而異時癌5年生存率則好于單發(fā)結腸癌。國內(nèi)報道同時癌術后5年生存率為35.7%～70%，異時癌術后5年生存率為84.6%～93%。異時癌的預后好于同時癌，第1癌和第2癌的時間間隔越長則預后越好。而同時癌患者預后不良的主要原因是部分患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期。所以，提高同時癌的早期診斷率，并對異時癌盡量爭取再行根治性手術，是改善多原發(fā)結腸癌預后的行之有效的途徑。