(一)治療
對卵巢癌復(fù)發(fā)的診斷應(yīng)該做到定性、定位和分型，根據(jù)不同的情況進(jìn)行個體化治療。為了正確合理地治療復(fù)發(fā)卵巢癌及客觀評價不同單位的治療療效，將復(fù)發(fā)卵巢癌患者進(jìn)行如下分類：①化療敏感型卵巢癌;②耐藥性卵巢癌;③持續(xù)性卵巢癌;④難治性卵巢癌。在制定二線治療方案時，常把耐藥性、頑固性和難治性卵巢癌考慮為一組，而對鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)癌常被分開考慮。手術(shù)對復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌的治療價值尚未確定，應(yīng)掌握好手術(shù)的指征和時機(jī)。可用于卵巢癌二線化療的藥物有了很大的發(fā)展，但是分析目前的資料，總的有效率也就徘徊于10%～20%，療效有限而且維持時間短。因此，對卵巢癌復(fù)發(fā)治療總的原則是姑息而不是為了治愈，生存質(zhì)量是再次治療時最應(yīng)該考慮的因素。
隨著手術(shù)技術(shù)的提高和新的有效化療藥物的問世，卵巢癌的近期療效有了較大改善，只要患者接受了滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)的以鉑類藥物和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，80%上的患者都有可能產(chǎn)生有效反應(yīng)。然而，絕大多數(shù)晚期卵巢癌患者容易復(fù)發(fā)，并可能發(fā)展為耐藥，對復(fù)發(fā)性卵巢癌的處理是臨床上較為棘手的問題。如何正確處理復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌，是當(dāng)前婦科腫瘤臨床最為常見和急需解決的問題。但在治療方法、處理策略等方面還存在著一些分歧，至今國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見。
1.治療目的 總的原則是姑息而不是為了治愈。盡管二次治療鉑類敏感的患者，可能觀察到無疾病進(jìn)展期與總的生存時間延長，耐藥性卵巢癌患者對某些二線藥物也能夠產(chǎn)生暫時有意義的主觀或客觀緩解;但是，再次治療并不具有真正的治愈價值。生存質(zhì)量是再次治療時最應(yīng)該考慮的因素。
2.治療方案的選擇和制定 應(yīng)根據(jù)患者既往治療的反應(yīng)性、完全緩解的時間間隔和是否符合臨床試驗(yàn)的人選標(biāo)準(zhǔn)等因素，制定個體化治療方案。首先必須了解初次手術(shù)情況、有無先期化療、術(shù)后化療、包括方案、途徑、療效與不良反應(yīng)等，其中以停藥與復(fù)發(fā)之間的時間間隔最為重要。間隔越長，再次治療出現(xiàn)緩解的機(jī)會越大。時間間隔有助于制定二線的治療方案，其時間長短可能就起到判定化療敏感與否的替代性腫瘤標(biāo)志物的作用，不容忽視?？梢赃@樣認(rèn)為，有比較好的二線化療方案的選擇余地，才考慮能否再次手術(shù)。相當(dāng)一部分晚期復(fù)發(fā)病例化療敏感，停藥超過6個月尤其是2年以上才復(fù)發(fā)的患者，半數(shù)以上對化療有反應(yīng)。盡管在以鉑類為基礎(chǔ)的化療中，觀察到藥物耐藥與敏感兩者之間的差異，但是一般而言這些結(jié)果可外推到其他療法。對大多數(shù)藥物而言，耐藥模式與藥物作用的機(jī)制是有差別的，而且聯(lián)合化療的耐藥并不意味著對方案中所有的藥物均耐藥。因此，相當(dāng)比例的鉑類耐藥病人，有可能對單獨(dú)使用紫杉醇或已證實(shí)對卵巢癌二線治療有一定作用的藥物起反應(yīng)。
3.根據(jù)復(fù)發(fā)的類型制定治療策略
(1)化療敏感型卵巢癌：對鉑類及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。一般認(rèn)為，停鉑類化療的時間越長，再治療緩解的可能性越大;初次治療后無病生存超過2年，重新治療緩解的可能性最大?？蛇x擇與一線化療相似的方案，包括順鉑、卡鉑、紫杉醇等;也可選擇目前明確有效的二線化療藥物;單藥或多藥聯(lián)合應(yīng)用。但是，尚無前瞻、隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，對生存率與生存質(zhì)量而言，聯(lián)合化療優(yōu)于單藥的序貫療法。也有學(xué)者認(rèn)為，過早使用鉑類再次治療，有導(dǎo)致血液與非血液系統(tǒng)毒性累積之虞，限制其他二線藥物的應(yīng)用。此外，重新治療之初這類患者一般能夠耐受多療程的治療，較有可能對特定的方案產(chǎn)生療效，因而可參與臨床二期試驗(yàn)，用于評估新的化療措施。鉑類敏感的患者，單獨(dú)采用鉑類化療抑或先二次手術(shù)后實(shí)施輔助的鉑類化療，其中位生存時間似乎無明顯差異，但是，這種一致性需要前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)研究加以證實(shí)。
(2)持續(xù)性卵巢癌：晚期卵巢上皮癌不理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余灶較大，治療緩解的可能性也大，可認(rèn)為是對化療有潛在性反應(yīng)的持續(xù)性卵巢癌;治療的重點(diǎn)在于最大限度地延長無進(jìn)展的時間間隔，可以繼續(xù)使用已經(jīng)產(chǎn)生療效的藥物，包括增加幾個療程的鉑類、單用紫杉醇、紫杉醇聯(lián)合用藥或者選擇已經(jīng)證實(shí)為卵巢癌二線治療中顯效的藥物，理想的療程數(shù)尚未明了，能否改善長期的臨床療效也不清楚。理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余灶較小，經(jīng)系統(tǒng)化療依然存在小病灶或者鏡下病變，藥物耐藥的可能性大，重點(diǎn)應(yīng)該在于發(fā)掘無交叉耐藥性的治療方案;可以考慮增加藥物劑量強(qiáng)度，譬如，腹腔化療與骨髓或者自身干細(xì)胞移植支持的大劑量靜脈化療，最大限度地延長緩解和無進(jìn)展的時間間隔。
(3)耐藥性/難治性卵巢癌：治療相當(dāng)棘手，預(yù)后很差。有限的資料提示，再次手術(shù)不能改善其生存率?？偟脑瓌t是，應(yīng)該接受可以耐受的單藥治療;或者鼓勵參與臨床試驗(yàn)，以期發(fā)掘并評價新的有效抗癌藥物以及生物治療方法;姑息放療或支持療法，尤其是對活動狀態(tài)差的患者。鉑類治療中，疾病有進(jìn)展或停藥后較短的時間內(nèi)復(fù)發(fā)，可考慮用紫杉醇等非鉑類藥物。復(fù)發(fā)性卵巢癌采用以鉑類為基礎(chǔ)的藥物重新治療也往往最終耐藥，而且由于血液與非血液系統(tǒng)毒性累積以及每況愈下的一般狀況，導(dǎo)致治療更加困難。但是，對某些病例延長無鉑類使用的時間，獲得性耐藥有可能部分逆轉(zhuǎn)，為最終使用鉑類治療創(chuàng)造機(jī)會。在未出現(xiàn)劑量限制的毒性或臨床證實(shí)的疾病進(jìn)展之前，權(quán)衡患者總的生命質(zhì)量和活動狀態(tài)之后，繼續(xù)原來方案的治療也許是合理的。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，選擇作用機(jī)制不同和副作用較小的藥物，在2～3個療程以后評價其緩解率。在可以接受的毒性反應(yīng)層面上獲得疾病穩(wěn)定不變的療效，應(yīng)認(rèn)為已經(jīng)達(dá)到較為滿意的臨床目的了。
4.復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療 手術(shù)對復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療價值尚未確定，手術(shù)的指征和時機(jī)還存在一些爭論。
復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療主要用于三個方面：
①解除腸梗阻;
②>12個月復(fù)發(fā)灶的減滅;③切除孤立的復(fù)發(fā)灶。對晚期復(fù)發(fā)卵巢癌，是先手術(shù)還是先化療仍有爭議。
腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)主要包括以下幾種情況：
①間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，是指在首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，腹腔內(nèi)仍存有大塊的腫瘤，經(jīng)1～2療程化療后，再次進(jìn)行腫瘤大塊切除。
②臨床上復(fù)發(fā)跡象不明顯，但在二探中發(fā)現(xiàn)有可以切除的病灶。
③在首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和完成化療后，臨床出現(xiàn)明顯的復(fù)發(fā)。
④在首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后一線化療期間。腫瘤進(jìn)展①、②情況的患者是進(jìn)行再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的合適對象，而對④情況的患者再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)沒有任何意義。
應(yīng)該注意的是，在手術(shù)中若發(fā)現(xiàn)下列情況，不應(yīng)該再繼續(xù)再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：
①肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)大塊轉(zhuǎn)移灶;
②肝門部位的大塊病灶;
③腹主動脈旁大淋巴結(jié)緊包腎靜脈;
④小腸系膜根部和周圍的多發(fā)轉(zhuǎn)移，使整個小腸攣縮成“麻花”狀;
⑤大塊的橫膈轉(zhuǎn)移灶(>5cm)。在上述情況下進(jìn)行再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的并發(fā)癥很多，對患者沒有任何好處。
下列情況是進(jìn)行再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的合理選擇：
①完成一線化療后，>12個月以上的復(fù)發(fā);
②殘余瘤或復(fù)發(fā)灶有完整切除的可能;
③對先前的化療有很好的反應(yīng);
④很好的生活狀態(tài)評分;
⑤患者年齡較輕，在上述情況下進(jìn)行再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的并發(fā)癥少，可達(dá)到預(yù)期的治療目的，對患者有益。
5.放療 部分患者的復(fù)發(fā)病灶位于盆腔或陰道殘端，可考慮進(jìn)行盆腔外照射和腔內(nèi)照射，但腺癌對放射線的敏感性較差，僅能達(dá)到姑息的效果。
6.復(fù)發(fā)卵巢癌的二線化療藥物 對順鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌給予以順鉑為基礎(chǔ)的補(bǔ)救治療方案作為二線治療，取得了成功經(jīng)驗(yàn)。Thigpen(1999)報道在72例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的前瞻性研究中，分別給予順鉑或卡鉑，總有效率為43%(緩解期限5～12個月的有效率為27%，緩解期超過24個月者有效率達(dá)59%)，說明療效與無病緩解期的長短呈正相關(guān)。常用的補(bǔ)救方案為順鉑聯(lián)合表柔比星(表阿霉素)或依托泊苷(VP-16)，有效率可達(dá)60%，卡鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)的客觀有效率為32%～46%。
對耐鉑類復(fù)發(fā)癌推薦的藥物很多，紫杉醇(泰素)自20世紀(jì)80年代末成為鉑類耐藥患者的二線治療藥物，其單藥治療的有效率為24%～33%，因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制現(xiàn)已將紫杉醇(泰素)聯(lián)合卡鉑(鉑爾定)作為一線治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案，使晚期卵巢癌患者降低了近30%的復(fù)發(fā)和死亡危險性。其他可推薦的藥物如下：
(1)拓?fù)涮婵?和美新)：是繼鉑類和紫杉醇之后，研究最為廣泛的治療復(fù)發(fā)卵巢癌的藥物。一項(xiàng)隨機(jī)的三期臨床試驗(yàn)表明，接受過以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療的患者。拓?fù)涮婵?和美新)的緩解率為20.5%，紫杉醇為14%。另一項(xiàng)非隨機(jī)的二期研究認(rèn)為，鉑類和紫杉醇治療失敗后，采用拓?fù)涮婵?和美新)其主觀緩解率為13.7%，而在鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌中為19%。標(biāo)準(zhǔn)的5天療法在既往治療過的患者中骨髓抑制相當(dāng)嚴(yán)重，80%出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，25%出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少。血液系統(tǒng)毒性常在第1個療程出現(xiàn)，減少用藥劑量以及使用細(xì)胞生長因子可以緩解，尚無證據(jù)表明毒性為累積性的。口服制劑也在研究當(dāng)中，初步顯示有較好的生物學(xué)利用度和相似的抗腫瘤效應(yīng)。
(2)阿霉素脂質(zhì)體：將多柔比星(阿霉素)包裹在聚乙二醇脂質(zhì)體中，其藥效動力學(xué)發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)為循環(huán)時間延長、分布容積減少。理論上，脂質(zhì)體可以通過腫瘤中常常見到的異常滲透血管外滲現(xiàn)象，向腫瘤局部輸送高劑量的多柔比星(阿霉素)?；颊呖赡艹霈F(xiàn)與劑量有關(guān)的手足綜合征，特點(diǎn)是痛性紅腫、掉皮、間斷性水皰。延長治療的時間間隔至4周和(或)減少劑量加以處理。與游離的多柔比星(阿霉素)相比，心肌病變的風(fēng)險降低。
(3)口服依托泊苷(足葉乙甙)：口服低劑量依托泊苷(足葉乙甙)21天，可獲得25%的客觀緩解率。主要毒性為骨髓抑制，可以相當(dāng)嚴(yán)重，患者應(yīng)每周監(jiān)測血象;胃腸道反應(yīng)包括惡心和黏膜炎。有繼發(fā)性骨髓發(fā)育不良和急性白血病的風(fēng)險，這種情況與劑量累積和治療的持續(xù)時間有關(guān)。但是，在復(fù)發(fā)性卵巢癌的姑息治療中，其意義可能不大。口服依托泊苷(足葉乙甙)具有明顯的使用方便的優(yōu)點(diǎn)，僅僅需在開始每療程的治療之前，進(jìn)行臨床評估。
(4) 六甲蜜胺(六甲嘧胺)：在嚴(yán)格界定的難治性或耐藥性卵巢癌中，緩解率為10%。口服方便，但惡心、嘔吐的發(fā)生率高。每月需服藥14天，患者往往難以堅(jiān)持，止吐藥可以減少胃腸道毒性。
(5)吉西他濱：緩解率為15%～20%。連續(xù)用藥3周，800～1100mg/(m2·周)，點(diǎn)滴30min，休息1周。主要的副作用為粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、疲乏、肌肉酸痛、皮疹和發(fā)熱。目前，單藥療法或者與順鉑的聯(lián)合化療是復(fù)發(fā)性卵巢癌的適宜選擇。
(6)異磷酰胺：在復(fù)發(fā)性卵巢癌中客觀緩解率為10%～20%，可出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性，包括中性粒細(xì)胞減少癥、腎功能不全、出血性膀胱炎以及可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。老年患者毒性反應(yīng)的風(fēng)險增加。另外，需要多日給藥或24h靜脈點(diǎn)滴，不是很方便。
(7)長春瑞濱：對難治性或耐藥性卵巢癌，客觀緩解率為15%～30%。用藥方案為25～30mg/(m2·周)和20mg/(m2·d)，連用3天，每3周重復(fù)1次。主要毒性為中性粒細(xì)胞減少癥，可加重已由鉑類/紫杉醇引起的外周神經(jīng)病變。
(8)紫杉醇：紫杉醇與鉑類的獲得性耐藥機(jī)制是不同的，即使紫杉醇也包括在一線治療方案中，并不是所有鉑類耐藥的病例均對紫杉醇耐藥。三期隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，劑量為175mg/m2點(diǎn)滴3h的用藥方法，可以很好地用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。還有資料表明，每周使用1次低劑量的紫杉醇(60～80mg/m2，點(diǎn)滴1h)，對治療紫杉醇耐藥性卵巢癌有較好的反應(yīng)。非累積性血液系統(tǒng)毒性和非血液系統(tǒng)毒性均較少見，包括脫發(fā)。周療方法使用方便，毒性小，目前很受青睞。
(9)多西紫杉醇(泰索帝)：客觀的緩解率為20%～35%，單藥劑量為100mg/m2，每3周給藥1次。主要毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥與伴有液體潴留的毛細(xì)血管滲漏綜合征，與劑量累積及療程數(shù)有關(guān)。初步的資料提示，某些紫杉醇耐藥的患者有可能對多西紫杉醇(泰索帝)有反應(yīng)。
(10)他莫昔芬(三苯氧胺)：對鉑類耐藥的卵巢癌中，他莫昔芬(三苯氧胺)有一定作用，客觀緩解率為15%。優(yōu)點(diǎn)是毒性小，易接受。單純CA125升高而無其他復(fù)發(fā)征象者，使用他莫昔芬(三苯氧胺)可以讓醫(yī)生很好地去評價疾病進(jìn)展的趨勢;等待有較為明確的復(fù)發(fā)跡象時再重新開始抗癌治療。此外，二線治療失敗或一般狀態(tài)不允許使用抗癌藥物者，他莫昔芬(三苯氧胺)可以作為一種靈活的治療策略。
應(yīng)該指出的是，隨著種類繁多、花樣翻新的卵巢癌二線化療藥物的不斷問世，似乎使人們覺得二線治療的選擇有了很大空間。但是，分析目前資料，總的有效率也就徘徊于10%～20%，療效有限而且維持時間短。所以，綜合相關(guān)的因素選擇某二線方案化療，兩個療程后就應(yīng)該認(rèn)真評價療效，如果連續(xù)兩次治療失敗，就不必再盲目嘗試，應(yīng)考慮支持療法。不主張?jiān)谂R床試驗(yàn)之外采用超大劑量化療治療復(fù)發(fā)卵巢癌，也無證據(jù)表明有效的二線化療藥物經(jīng)過腹腔給藥優(yōu)于靜脈途徑。
7.什么時候開始治療復(fù)發(fā)性卵巢癌 何時治療較為恰當(dāng)，尚未定論。有學(xué)者指出，單憑CA125升高就干預(yù)，可能太早;而等到出現(xiàn)廣泛復(fù)發(fā)灶再治療，又可能太晚。為了選擇適宜的治療時機(jī)，提出了三個適應(yīng)證：①無論CA125是否上升，出現(xiàn)癥狀和臨床或影像學(xué)檢查有復(fù)發(fā)證據(jù);②無癥狀，CA125升高，臨床或影像學(xué)檢查提示復(fù)發(fā)灶大于2～3cm;③出現(xiàn)癥狀，CA125升高，但臨床或影像學(xué)檢查無復(fù)發(fā)證據(jù)。不管如何，姑息性治療的原則是要時刻牢記的，否則就會因?yàn)檫^于迷信新藥、迷信手術(shù)，而嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。卵巢癌二線治療的二期試驗(yàn)中極少去正式評價生存質(zhì)量，經(jīng)常是想當(dāng)然地認(rèn)為腫瘤的客觀縮小與癥狀的改善有關(guān)。在未來的臨床試驗(yàn)中，重視 復(fù)發(fā)卵巢癌患者生存質(zhì)量的研究是有積極意義的。
總之，在復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌的診治中還存在一些有爭論的問題，目前的治療策略也并不十分完善，隨著研究的不斷深入和新的治療方法的出現(xiàn)，治療策略也會不斷更新。
(二)預(yù)后
有學(xué)者曾報道31例復(fù)發(fā)癌中18例切除復(fù)發(fā)灶，術(shù)后給予聯(lián)合化療，5年生存率為27.3%。Eisenkop等2000年研究二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的應(yīng)用，對首次治療后二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前無瘤生存時間>6個月的106例進(jìn)行分析。其中87例(82.1%)在二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)時清除了所有可見病灶。在第2次手術(shù)前應(yīng)用挽救性化療中64.3%的患者能達(dá)到完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，而93.8%的未行挽救性化療的患者不能進(jìn)行完全的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。確診復(fù)發(fā)后的中位生存時間為35.9個月，5年生存率為28%，影響生存率的因素：二次術(shù)前是否應(yīng)用挽救性化療;無瘤生存時間的長短;最大復(fù)發(fā)病灶的大小，以及是否進(jìn)行了完全的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。結(jié)論：對于大多數(shù)復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌患者可進(jìn)行完全的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并在挽救化療前行二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，可最大限度地改善生存率。