小兒丙型病毒性肝炎別名:小兒丙肝
(一)治療
與其他病毒性肝炎相同,應(yīng)強(qiáng)調(diào)整體綜合治療,如高維生素、高蛋白營(yíng)養(yǎng)、易消化的飲食,適當(dāng)休息,生活規(guī)律,精神愉快,忌用損害肝臟的藥物等。
1.急性丙型肝炎 淤膽型肝炎的治療基本上同甲型肝炎。由于急性丙型肝炎易轉(zhuǎn)為慢性,因此應(yīng)考慮抗病毒治療。
2.慢性丙型肝炎 在綜合治療的過(guò)程中,必須重視清除肝炎病毒。兒童期的慢性丙型肝炎如得不到有效的抗病毒治療,必然在今后人生道路上因患肝硬化或肝癌而陷于不幸。
(1)抗病毒治療:
①干擾素α:在目前還缺乏理想的能徹底清除肝炎病毒的藥物的情況下,干擾素α(IFN-α)的應(yīng)用于已經(jīng)使一部分慢性肝炎病情緩解,甚至痊愈。像對(duì)待其他傳染病治療一樣,人們?cè)絹?lái)越重視病原學(xué)治療研究。干擾素α對(duì)病毒的復(fù)制,肝內(nèi)炎癥和纖維化過(guò)程均有一定抑制作用。用法參照乙型肝炎。
丙型肝炎干擾素治療:HCV基因組變異很大,宿主感染HCV后很難產(chǎn)生持久的保護(hù)性免疫,急性丙型肝炎的自限性約為50%,HCV感染后的慢性化幾率高達(dá)40%~60%。文獻(xiàn)報(bào)告慢性活動(dòng)性丙型肝炎,在組織中見到碎屑狀壞死與橋接樣壞死,則在平均50個(gè)月后約有50%發(fā)生肝硬化。丙型肝炎肝硬化后最終約1%將發(fā)生肝細(xì)胞肝癌(HCC),重癥丙型肝炎的生存率約46.2%,所以抗病毒治療是必需的。
市場(chǎng)上干擾素α的品種,按其結(jié)構(gòu)有IFN-α1、IFN-α2b、IFN-α2a等,療效相似,成人劑量每次300~500萬(wàn)U(3~5MU),兒童按10萬(wàn)U/kg計(jì)算,以不超過(guò)300萬(wàn)U/次(3MU/次)為宜。每周皮下注射3次,但為加強(qiáng)療效,開始治療的15~30天可1次/d,療程6個(gè)月,必要時(shí)可重復(fù)1~2個(gè)療程。
多數(shù)患兒用藥過(guò)程中未見需中斷治療的不良反應(yīng),這提示兒童對(duì)上述劑量IFN療法與成人一樣有良好耐受性。
影響干擾素療效的主要因素如下:
A.女性的療效常較好。
B.有中度炎癥活動(dòng)的慢性肝炎反優(yōu)于較輕的慢性肝炎。ALT水平低和HBV DNA水平高等預(yù)示病人對(duì)IFN反應(yīng)差。僅是HBV攜帶者而無(wú)ALT增高等炎癥活動(dòng)時(shí)幾無(wú)療效。
C.ALT高者療效常較好。
D.HBeAg及HBV DNA定量較低者療效常較好。
E.直系家屬有乙肝集聚者療效較差。
F.纖維化程度(S)以不超過(guò)3期為好。也就是說(shuō),干擾素α治療應(yīng)在肝炎進(jìn)展的早期開始。
HBeAg陽(yáng)性或陰性、HBV DNA陽(yáng)性的代償好的肝硬化(Child A級(jí))病人可用干擾素α進(jìn)行治療,但需減少干擾素α的劑量,并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。失代償性肝硬化病人絕不能用干擾素α。干擾素α治療期間不宜同時(shí)應(yīng)用眾多藥物,一則影響療效觀察,二則可能帶來(lái)意外的不良反應(yīng)。 ②拉米夫定:拉米夫定(Lamivudine,3TC)為核苷類似物,在細(xì)胞內(nèi)磷酸化成三磷酸拉米夫定而發(fā)揮抑制反轉(zhuǎn)錄酶的作用,原用以治療HIV感染。通過(guò)抑制RNA依賴型,DNA多聚酶(DNA反轉(zhuǎn)錄酶),拉米夫定可有力地抑制HBV的復(fù)制。使用該藥治療成人慢性乙型肝炎已取得成功經(jīng)驗(yàn),應(yīng)用于治療兒童的慢性乙型肝炎已有少數(shù)報(bào)告。拉米夫定的優(yōu)點(diǎn)是服用方便,成人劑量是100mg,1次/d,小兒劑量按1~3mg/kg計(jì)算,也是1次/d,療程6~12個(gè)月。拉米夫定能誘導(dǎo)40%的慢性乙型肝炎病人出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,口服6個(gè)月HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為88%~93%。并能取得ALT恢復(fù)正常等良好的近期臨床療效。肝組織活檢證實(shí)能顯著抑制免疫介導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng),在Knodell HAI炎性評(píng)分中,中等和較重者評(píng)分下降更明顯,降低纖維化的進(jìn)展,療效持久可達(dá)3年。如果療程僅3個(gè)月,停藥后6個(gè)月HBV DNA轉(zhuǎn)陰者中84%的人又轉(zhuǎn)陽(yáng)性。與干擾素不同,拉米夫定適用于大多數(shù)患者,對(duì)肝硬化、失代償肝硬化、HBV DNA前C區(qū)有突變的病人均可用拉米夫定。另外,對(duì)不適于應(yīng)用干擾素α或應(yīng)用后沒有取得療效的病人,也可考慮用拉米夫定治療。拉米夫定副作用相對(duì)較少;缺點(diǎn)是1/3左右用藥病人體內(nèi)的HBV發(fā)生YMDD變異病毒株;長(zhǎng)期用藥后雖然能提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,但也有病情惡化的,輕者ALT升高,重則出現(xiàn)肝功能衰竭。
③阿糖腺苷:在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸阿糖腺苷ATP,能抑制DNA聚合酶及核苷酸還原酶,從而抑制病毒合成。阿糖腺苷應(yīng)用劑量為10~15mg/(kg·d),靜脈滴注每次維持8h,1~2個(gè)月為一療程。
④單磷酸阿糖腺苷:機(jī)制同上。應(yīng)用劑量為:前5天10mg/(kg·d),肌內(nèi)注射或靜脈滴注,第6~30天肌內(nèi)注射5mg/(kg·d)。單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽(胸腺素)可提高療效。
⑤阿昔洛韋:在細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿釤o(wú)環(huán)鳥苷,抑制病毒DNA聚合酶。阿昔洛韋劑量為15mg/(kg·d),分2次靜脈滴注,療程1~2個(gè)月。文獻(xiàn)報(bào)告治療慢性乙肝病人后,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為44.4%,DNAP陰轉(zhuǎn)率為62.5%,抗-HBc IgM陰轉(zhuǎn)率為80.0%,前S2抗原陰轉(zhuǎn)率為30.0%,HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率為40.0%。國(guó)內(nèi)華東地區(qū)32個(gè)單位應(yīng)用阿昔洛韋單用或合用其他藥物治療慢性乙肝,近期療效中HBV病毒復(fù)制標(biāo)志陰轉(zhuǎn)率為40%~60%。
⑥聚肌胞(PolyI:C):是干擾素誘生劑,價(jià)格低。4~6mg/次,隔天肌內(nèi)注射,3個(gè)月為一療程,可用2個(gè)療程。也可應(yīng)用10mg/d靜脈滴注,療程3個(gè)月。該藥一般無(wú)不良反應(yīng),偶有用藥后一過(guò)性低熱。如劑量>1mg/kg,則不良反應(yīng)明顯。
⑦膦甲酸鈉:是焦磷酸鹽類似物,為廣譜抗病毒藥,不僅對(duì)巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、EB病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等DNA聚合酶有抑制作用,而且對(duì)流感病毒RNA聚合酶及HIV反轉(zhuǎn)錄酶也有抑制作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn),該藥對(duì)HBV的DNA聚合酶有抑制作用。國(guó)內(nèi)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究結(jié)果證明,膦甲酸鈉治療慢性乙肝的近期療效與干擾素α無(wú)明顯差異,靜脈滴注治療1個(gè)月,HBeAg陰轉(zhuǎn)率42.86%,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為53.33%,將膦甲酸鈉與干擾素α合用,前者應(yīng)用1個(gè)月,后者應(yīng)用3個(gè)月,HBeAg陰轉(zhuǎn)率52.63%,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為65.00%,均顯著高于單用膦甲酸鈉或干擾素α。無(wú)明顯副作用,僅少數(shù)人有消化道反應(yīng),未見明顯腎毒性。
⑧其他藥物:齊多夫定、利巴韋林等均可應(yīng)用,對(duì)乙肝病毒復(fù)制標(biāo)志有消失作用,停藥后乙肝病毒復(fù)制標(biāo)志又可出現(xiàn)。
(2)免疫調(diào)節(jié)藥物:
①治療性疫苗。
②胸腺素。
③左旋咪唑涂布劑。
④其他方法:國(guó)內(nèi)應(yīng)用特異性轉(zhuǎn)移因子、阿地白介素療法、自體LAK細(xì)胞回輸療法、抗HBV免疫核糖核酸、凍干卡介苗等,有一定療效,遠(yuǎn)期療效尚待觀察。
(3)作用于肝臟炎癥過(guò)程的治療:
①?gòu)?fù)方甘草甜素(強(qiáng)力新、強(qiáng)力寧、甘利欣):為甘草酸與L-半脫氨酸、甘氨酸復(fù)制而成。甘草酸可抑制HBV感染的細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的過(guò)度激活,抑制TNF介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,阻止Fas介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害,可使Th1/Th2保持平衡。臨床上有改善癥狀、降低ALT、GGT、及膽紅素等作用,在一定程度上也能緩解肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化過(guò)程。兒童劑量40~60ml/d,加于10%葡萄糖液100ml中,靜脈滴注。療程應(yīng)長(zhǎng)至1~3個(gè)月,如過(guò)早停藥,得不到緩解肝臟炎癥的效果。
②二磷酸果糖:促進(jìn)肝細(xì)胞的ATP合成,改善細(xì)胞功能,促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)K+、Na+交換,使肝細(xì)胞水腫消退,減少膽小管壓迫淤膽現(xiàn)象,使黃疸消退。成人每天5g靜脈滴注,3~4周為一療程。也可口服,2片/次,3次/d。
③谷胱甘肽(還原型谷胱甘肽,古拉定):含有活性SH鍵,參與肝細(xì)胞內(nèi)多種生化反應(yīng),有保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)酶及膽酸的代謝,有明顯的解毒作用。成人600mg,1次/d,肌內(nèi)注射或靜脈滴注,1~2個(gè)月為一療程。該藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。
④乳清酸卡尼汀(肉毒堿乳清酸鹽):肉毒堿促進(jìn)脂肪酸的β-氧化過(guò)程,促進(jìn)肝細(xì)胞線粒體內(nèi)游離脂肪酸的代謝。乳清酸是DNA、RNA生物合成中的前體,可促進(jìn)肝細(xì)胞功能恢復(fù),阻止肝細(xì)胞壞死。韓國(guó)應(yīng)用該藥治療肝炎已有15年歷史。用法為4ml/d,靜脈滴注,1~2個(gè)月為一療程。
⑤腺苷蛋氨酸(思美泰):腺苷蛋氨酸作為甲基供體及生理性巰基化合物的前體而參與體內(nèi)重要生化反應(yīng)??纱龠M(jìn)肝細(xì)胞的解毒作用,調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性,有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。用于黃疸型肝炎、淤膽型肝炎,可口服、肌內(nèi)注射或靜脈滴注。成人1000mg/d,小兒20~40mg/kg靜脈滴注,1次/d,急性肝炎用2~4周,慢性肝炎用4~6周,對(duì)退黃、肝功能恢復(fù)正常的療效優(yōu)于苦黃注射液。不良反應(yīng)罕見。
⑥硫普羅寧(2-巰基丙?;拾彼?,凱西萊):為含巰基類藥物,保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu),促進(jìn)肝細(xì)胞再生及活性氧的清除,改善肝功能??诜?個(gè)月為一療程。
(4)防止或減輕肝臟纖維化:目前尚缺乏肯定有效的藥物,況且HBV不消除,炎癥不緩解也難以指望單靠抗纖維化藥物達(dá)到治療效果。冬蟲夏草菌絲、活血化瘀中草藥(丹參等)可能有一定作用。
(5)中藥治療:中藥治療的意義不容忽視,作用有:
①改善自覺癥狀,提高生活質(zhì)量;
②降低轉(zhuǎn)氨酶,改善肝功能,減輕黃疸;
③臨床觀察的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明某些方劑可抑制肝纖維化;
④治療一些合并癥,如消化功能障礙、胃黏膜病變、非細(xì)菌性膽囊炎等。
通過(guò)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究后,目前常用于肝病治療的成藥如下:
①五味子或聯(lián)苯雙酯:聯(lián)苯雙酯為合成的五味子丙素的前體。對(duì)肝臟中ALT活性有強(qiáng)大的可逆性抑制作用,故停藥后血清ALT常有反跳,但另一方面,體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證明本藥有減輕脂質(zhì)過(guò)氧化和保護(hù)肝細(xì)胞膜,減輕肝損傷,增強(qiáng)微粒體細(xì)胞色素p450活性的作用,對(duì)慢性肝炎有一定療效。但需注意,用藥后ALT正常不表示肝臟炎癥好轉(zhuǎn),肝臟可能仍在遭受破壞。如其他指標(biāo)(AST,GGT,ALB)也恢復(fù)正常才表示病情好轉(zhuǎn)。成人用法為3次/d,10粒/次(滴丸),在ALT正常后繼用1個(gè)月,如ALT仍正常則每半月減量1次,每次減2粒,6~12個(gè)月為一療程。有黃疸及合并肝硬化的CAH不宜使用。
②小柴胡湯:據(jù)日本學(xué)者研究,本藥有保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減輕肝臟炎癥等作用,因此對(duì)慢性肝炎有一定療效。臨床觀察偶有:
A.假性醛固酮增多癥(血壓上升,水腫、血K+低、低鉀肌病)。
B.藥物變態(tài)反應(yīng)性膀胱炎(尿頻、尿痛、血尿、殘尿感等癥狀,在停藥后好轉(zhuǎn),再用藥又出現(xiàn))。
C.藥物性肝損害等不良反應(yīng)。日本報(bào)告單獨(dú)服用小柴胡湯數(shù)月即可發(fā)生間質(zhì)性肺炎。
少數(shù)干擾素并用小柴胡湯治療者,自治療開始1~6個(gè)月發(fā)生間質(zhì)性肺炎,經(jīng)支氣管肺活檢證實(shí)為嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎,其中死亡多例。體外淋巴細(xì)胞藥物敏感試驗(yàn)提示:人參、柴胡、半夏、甘草是致敏原。對(duì)服用小柴胡湯發(fā)生肝損害者如進(jìn)行再投藥試驗(yàn),在給藥后即刻至72h又發(fā)生肝損害,證實(shí)由致敏原所致肺部病變。
③水飛薊類藥物:如水飛薊賓葡甲胺(西利賓按)、得加隆、水飛薊賓等,為肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定劑,對(duì)改善癥狀、降酶、退黃有一定療效。用藥后4~6周才見效,用藥時(shí)間長(zhǎng),3~6個(gè)月為一療程。無(wú)明顯不良反應(yīng)。
④女貞子及齊墩果酸:齊墩果酸是從女貞子中提取的有效成分,對(duì)保護(hù)肝臟和ALT恢復(fù)正常亦有一定療效??诜?~6個(gè)月為一療程。
⑤氧化苦參堿:實(shí)驗(yàn)研究顯示對(duì)HBV有抗病毒活性??筛纳聘喂δ?,減輕肝纖維化,部分病人的HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰。成人劑量為600mg,1次/d,肌內(nèi)注射。
⑥廣豆根注射液(肝炎靈):成人2支/d,肌注,共3個(gè)月。有明顯的降低ALT及AST的效果,停藥后反跳少于聯(lián)苯雙酯,HBeAg陰轉(zhuǎn)率約37%左右。體外2215 細(xì)胞(轉(zhuǎn)染HBV DNA的HepG2細(xì)胞系)實(shí)驗(yàn)證明,本藥及其某些組分有抑制HBsAg及HBeAg分泌,抑制DNAP的作用。
3.重癥肝炎的治療原則 兒童少見。重型肝炎因肝細(xì)胞大量壞死而陷入肝功能衰竭。如有足夠數(shù)量的存活肝細(xì)胞則可能逆轉(zhuǎn)肝功能衰竭,這就需要抓緊治療盡早制止肝細(xì)胞繼續(xù)破壞,加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和維持各臟器功能,爭(zhēng)取時(shí)間讓肝細(xì)胞得以再生和恢復(fù)肝臟功能。應(yīng)用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素(hepatocyte growth-promoting factors)輔助治療重型病毒性肝炎,有一定療效,成人用法為80~100mg靜脈滴注,1次/d,療程4~6周。也可用40mg肌內(nèi)注射,2次/d。個(gè)別病人有低熱及皮疹,無(wú)其他不良反應(yīng)。近來(lái)應(yīng)用人工肝支持系統(tǒng)(artificial liver support system,ALSS)治療重型肝炎已取得顯著療效,明顯降低了重型肝炎的病死率。ALSS應(yīng)用包括藥用炭灌流器、膜型血漿成分分離器、膽紅素吸附器,根據(jù)病情選用血漿置換、血液灌流、血液濾過(guò)、血液透析、血漿吸附等方法單用或聯(lián)合應(yīng)用。
抗病毒治療首選干擾素(IFN-α),或采用干擾素(IFN-α)和利巴韋林聯(lián)合用藥。利巴韋林兒童口服推薦劑量為10~15mg/(kg·d),療程≥6個(gè)月。
目前還沒有一種其他藥物可獲得比干擾素更好的效果。兒童治療效果報(bào)道比成人明顯少,對(duì)兒童慢性丙型肝炎也用干擾素(IFN-α2b),一般用5萬(wàn)~10萬(wàn)U/(kg·次),每周3次,4~6個(gè)月。治療應(yīng)答的臨床標(biāo)準(zhǔn)主要由血清ALT判斷,開始1~4個(gè)月內(nèi)近70%的病人ALT可降至正常,如6個(gè)月內(nèi)ALT持續(xù)正常,為完全應(yīng)答,6個(gè)月后治療結(jié)束,仍有部分病人ALT不穩(wěn)定,長(zhǎng)期穩(wěn)定僅25%。血清HCV RNA,療程中大多下降或轉(zhuǎn)陰,停藥6個(gè)月后又有超過(guò)60%的病人HCV RNA再現(xiàn),也有ALT隨之升高,也有ALT持續(xù)正常。因?yàn)楦蓴_素只是抑制HCV復(fù)制,從而使炎癥緩解,遠(yuǎn)未達(dá)到徹底清除病毒的目的,因而丙型肝炎臨床抗病毒治療的目標(biāo),目前還只能要求血清ALT恢復(fù)正常,其中許多病人終將復(fù)發(fā)。急性丙肝的治療原則與甲型、乙型相同,是否應(yīng)采用干擾素治療,目前意見不一致,因急性丙肝約有40%可以自愈,對(duì)急性丙肝用IFN治療,能否減少慢性化,尚待嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。
一種新型的復(fù)合干擾素α(CIFN)是通過(guò)基因重組技術(shù)產(chǎn)生的一個(gè)包含166個(gè)氨基酸的非天然的新的Ⅰ型(α型)干擾素,其氨基酸序列為已知11種(α型)干擾素亞型各位點(diǎn)上出現(xiàn)頻率最高者,通過(guò)分子結(jié)構(gòu)的重組使得單位含量蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性明顯提高。體外研究證實(shí)其抗病毒作用較強(qiáng),因而可能是開發(fā)新一代干擾素治療乙、丙型肝炎的方向。Jensen等比較CIFN 9μg組與IFN-α2b 3MU組治療慢性丙肝,HCV RNA陰轉(zhuǎn)率CIFN組(51%)優(yōu)于IFN-α2b組(31%);ALT復(fù)常率CIFN組(60%)亦優(yōu)于IFN-α2b組(7%)。國(guó)內(nèi)多中心研究采用15μg的CIFN治療的近期和遠(yuǎn)期完全應(yīng)答率均顯示優(yōu)于IFN-α2a 3MU療程24周治療。 4.有關(guān)基因治療問(wèn)題 隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的發(fā)展和結(jié)合,近十年來(lái)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)的不斷更新,基因治療有了迅速發(fā)展。肝炎病毒是天然的嗜肝載體,由于缺乏合適的方法能使病毒顆粒在體內(nèi)增殖,加至肝炎基因組對(duì)基因結(jié)構(gòu)的改變極度敏感,使改造肝炎病毒作為基因轉(zhuǎn)移載體的工作進(jìn)展緩慢,但基因治療的理想終將實(shí)現(xiàn)。
(二)預(yù)后
轉(zhuǎn)為慢性肝炎的幾率高,易導(dǎo)致肝硬化和誘發(fā)肝癌,故預(yù)后較差。
小兒丙型病毒性肝炎找問(wèn)答
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小兒丙型病毒性肝炎找藥品
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用藥指南
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