【常規(guī)治療】
PV常常維持在多血癥期達(dá)數(shù)年之久，此后進(jìn)入“耗竭”期。
1、 多血癥期
多血癥期哈的治療目的是通過減少血細(xì)胞以改善癥狀，降低栓塞和出血并發(fā)癥。有些患者通過周期性靜脈放血而使紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞壓積得到控制，而血小板和白細(xì)胞數(shù)需通過給予骨髓抑制性藥物方可得到控制，大部分患者需同時(shí)進(jìn)行上述兩種治療。PV常用治療手段的優(yōu)缺點(diǎn)見下表：
PV不同治療方法的優(yōu)、缺點(diǎn)
治療方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)
靜脈放血操作簡單;風(fēng)險(xiǎn)低不能控制血小板增多和白細(xì)胞增多
羥基脲可控制白細(xì)胞增多和血小板增多，導(dǎo)致白血病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率低需維持治療
馬利蘭給藥簡單;緩解期長超量可致長期骨髓抑制;有致白血病發(fā)生的可能;有肺和皮膚遠(yuǎn)期毒性
32P可使血小板增多和白細(xì)胞增多獲長期控制昂貴，給藥相對(duì)來說不方便;中度致白血病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)
瘤可寧服用方便;可使血小板增多和白細(xì)胞增多獲得很好的控制高風(fēng)險(xiǎn)致白血病發(fā)生
(1)靜脈放血 一般來說，間隔2～4天靜脈放血450～500ml，可使紅細(xì)胞壓積(HCT)降致正?；蚪咏Ｖ?，HCT大于64%的患者放血間隔期應(yīng)更短，體重低于50kg的患者每次放血量應(yīng)減少，對(duì)于有心血管疾患的患者放血應(yīng)采用少量多次的原則。靜脈放血可使諸如頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細(xì)胞數(shù)，對(duì)皮膚瘙癢和痛風(fēng)等癥狀亦無效。對(duì)于年齡小于50歲且無栓塞病史患者可采用該方法。
(2)骨髓抑制藥物治療 PV采用骨髓抑制藥物治療的適應(yīng)證有：
①血小板計(jì)數(shù)高于800X109-1000X109/L;
②有栓塞和出血并發(fā)癥;
③靜脈放血治療需求每月超過一次;
④嚴(yán)重皮膚瘙癢。
常用藥物有：
①羥基脲：需維持給藥，聯(lián)合靜脈放血治療可降低栓塞并發(fā)癥。
②馬利蘭：每天給予2～4mg，幾周后?？墒拱准?xì)胞計(jì)數(shù)下降至正常，停藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)維持正常幾個(gè)月至幾年不等，在一大系列研究中示馬利蘭治療患者中佗首次緩解期為4年。由于超量給藥可致嚴(yán)重骨髓抑制，因此，每天用量不宜超過4mg。
③32P：靜脈給予32P2～4mCi后?？墒辜膊〉玫胶芎玫目刂?，間隔6～8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的副作用是高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生治療相關(guān)性白細(xì)胞/骨髓增生異常綜合征及腫瘤，32P治療患者10年時(shí)白血病/骨髓增生異常綜合征風(fēng)險(xiǎn)率為10%，腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率為15%，20午時(shí)白血病/MDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率可增高至30%。
④干擾素：最近研究表明IFN是治療PV的有效藥物。用藥6～12個(gè)月后，70%患者的紅細(xì)胞容積可獲控制，約20%的患者獲部分緩解，10%無效。用藥量為9×106～25×106U/周，分3次皮下注射，此外，尚可使血小板計(jì)數(shù)、皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善。
⑤雙溴丙哌素：主要用于合并有血栓和出血的持續(xù)血小板增多的PV患者，有效率約為70%，起始劑量為0.5～lmg，PO，4次/天，維持量為2.5mg/d，起效時(shí)間為17～25天。由于本藥可以通過胎盤，因此孕婦禁用，該藥對(duì)控制紅細(xì)胞增多和PV相關(guān)的全身癥狀無效。
⑥其他：高三尖杉酯堿、甲異靛、活血化瘀中藥等對(duì)部分患者亦有效。
(3)對(duì)癥處理 皮膚瘙癢采用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無效，由于洗澡可使之加重，因此，可告誡患者減少洗澡次數(shù)，采用補(bǔ)骨脂素和紫外線照射可使皮膚瘙癢得到緩解，阿司匹林和塞庚定亦有效，但抗組胺藥物無效。由于栓塞是PV患者死亡的主要原因，因此，可給予阿司匹林和潘生丁口服預(yù)防。
(4)治療方案的選擇 由于馬利蘭、32P治療有致白血病高風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)首先選用靜脈放血+小劑量阿司匹林(40mg/d)，但有出血病史或血小板顯著增高(≥1000X109/L)及獲得性VWD者禁用，維持HCT低于45%;如果患者出現(xiàn)栓塞或出血、全身癥狀、難治性嚴(yán)重皮膚瘙癢、疼痛性脾腫大，則改用rh-IFN-a，300萬U，每周3次;當(dāng)患者HCT控制不理想或不能耐受干擾素，開始用羥基脲治療，30mg/kg，口服，1周后改為5～20nw/kg，如果HCT仍大于47%，則輔助以靜脈放血，如果HCT仍控制不理想，則改用馬利蘭，4～6mg/d，連用4～8周，待血小板低于300x109/L幾或血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常后停藥，而病人復(fù)發(fā)后可再次重復(fù)該方案;用馬利蘭治療的患者如出現(xiàn)持續(xù)性血小板增高并反復(fù)出現(xiàn)血栓，脾區(qū)疼痛，則可改用32P，最后選擇脾切除+持續(xù)系統(tǒng)給藥治療。
2、終末期
此期患者可出現(xiàn)貧血，顯著骨髓纖維化和顯著的脾腫大，血小板計(jì)數(shù)可增高、正?；驕p少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)可顯著增高伴外周血中出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。由于脾照射無效，采用馬利蘭、羥基尿化療可使血小板計(jì)數(shù)顯著減少，因此周期性輸血治療就成了唯一的治療方法。
【預(yù)后】
PV是一種慢性病，確診后生存期一般為10~20年。
PVSG研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)靜脈放血患者的中位生存期為13.9年;32P治療患者為11.8年，瘤可寧治療患者為8.9年。約31%的患者死于栓塞，19%的患者死于白血病，15%患者死于其他腫瘤，5%的患者死于出血或終末期。
(一)治療
抑制骨髓紅系細(xì)胞異常增生、降低血容量、減少血黏度、消除紅細(xì)胞增多所致的各種癥狀和體征、減少血栓栓塞及出血性并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量并延長生存期是治療PV的目標(biāo)。
1.靜脈放血 每周靜脈放血2～3次，每次400ml，直至HCT正常。此種治療手段?？裳杆倬徑獍Y狀及降低紅細(xì)胞容量，但不能使升高的白細(xì)胞和血小板下降也不能緩解頑固的皮膚瘙癢及痛風(fēng)發(fā)作。有心、腦血管病或有血栓史者，放血宜慎重，每次以250ml為好，每周至多2次，目標(biāo)為HCT維持于42%～45%。為防止血栓形成，放血后可靜脈輸注右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)500ml。反復(fù)放血者可致缺鐵，需適當(dāng)補(bǔ)充之。
我國由于傳統(tǒng)習(xí)慣的原因，放血療法始終難以廣泛開展，尤其是每周均需放血更不易被接受。因此，做好宣傳解釋工作是放血療法的重要組成部分。尤其應(yīng)強(qiáng)調(diào)其發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化(僅1.5%)及繼發(fā)實(shí)體瘤的比例最低，以及不良反應(yīng)最少，且中數(shù)生存期和其他療法相近，為12.6年。但單獨(dú)放血療法者前3年的血栓栓塞性并發(fā)癥發(fā)生率較高，此后伴發(fā)骨髓纖維化者也較多。必須強(qiáng)調(diào)，即使單獨(dú)放血治療者，其發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化較其他療法為低，但仍明顯高于相匹配的正常人群。目前較一致的看法是，病情穩(wěn)定的年輕患者較適合行放血治療，并輔以低劑量阿司匹林治療。
2.骨髓抑制性治療
(1)放射性核素治療：32P使用最多，其通過釋放β射線阻止骨髓造血細(xì)胞的核分裂，從而抑制造血。經(jīng)首劑靜脈注射2～3mci/m2后，多數(shù)病例在4～8周內(nèi)血象恢復(fù)正常。如3個(gè)月后血象未能糾正者，可第2次給藥，劑量宜增加25%。少數(shù)患者需第3次給藥，但1年內(nèi)總劑量不應(yīng)>15mci。32P也可口服給藥，但劑量應(yīng)增加25%，分2次，間隔1周給予。32P治療的緩解率可達(dá)75%～85%，療效可持續(xù)半年至數(shù)年，并可降低血栓栓塞性并發(fā)癥發(fā)生率。其缺點(diǎn)為，如劑量掌握不當(dāng)，過大可造成骨髓抑制。其次為治療后急性白血病及實(shí)體瘤的發(fā)生率明顯高于靜脈放血者，尤其是遠(yuǎn)期急性白血病的發(fā)生率高達(dá)10.3%。如32P治療后再并用化療者，急性白血病的發(fā)生率更高。鑒于上述原因，目前32P主要用于老年患者。32P治療者的中數(shù)生存期為10.9年。
(2)化學(xué)藥物治療：
①羥基脲(Hydroxyurea，HU)：HU在歐美應(yīng)用最普遍，劑量為1.5～2g/d，幾周內(nèi)血象可達(dá)正常范圍，再以0.5～1.0g/d維持。HU療效短暫，停藥后常迅速反跳，故需持續(xù)用藥。一旦發(fā)生骨髓抑制，在停藥后數(shù)天至數(shù)周即可恢復(fù)。長期HU治療者，5.4%發(fā)生急性白血病，雖然仍高于靜脈放血者，但安全性相對(duì)較好。HU發(fā)生骨髓纖維化及死亡率和靜脈放血者相似，而血栓栓塞性并發(fā)癥則明顯降低，僅6%。
②烷化劑：白消安(Busulfan，myeleukon)在國內(nèi)應(yīng)用最多，劑量為4～6mg/d。通常用藥1月左右才能控制血象，但作用持續(xù)時(shí)間明顯長于HU，因此可間斷給藥。部分病例停藥后數(shù)月，甚至數(shù)年血象仍維持基本正常，中數(shù)緩解期可達(dá)4年。間斷用藥可減低遠(yuǎn)期急性白血病的發(fā)生率，有報(bào)道僅2%。另一烷化劑苯丁酸氮芥(Chlorambucil，CBl348)作用較白消安弱而慢，中數(shù)生存期為9.1年。其急性白血病的轉(zhuǎn)化達(dá)17%，另有3.5%的患者并發(fā)大細(xì)胞淋巴瘤，故目前已較少應(yīng)用。
③三尖杉?jí)A類：為我國首創(chuàng)的抗白血病藥物，對(duì)急、慢性髓細(xì)胞白血病均有效，20世紀(jì)80年代應(yīng)用于PV后發(fā)現(xiàn)有較好的療效。此類藥物包括三尖杉?jí)A和高三尖杉酯堿，劑量均為2mg/d，靜脈滴注或肌內(nèi)注射，10～14天為1療程。一般在停藥后1～2個(gè)月血象降至正常，療效大多維持3～6個(gè)月，少數(shù)可維持1年以上。復(fù)發(fā)后再次用藥通常仍有效。按上述劑量及療程用藥，絕大多數(shù)患者不發(fā)生骨髓抑制，心臟毒性也少見。遠(yuǎn)期是否會(huì)促使轉(zhuǎn)化為白血病，尚無確切資料。另有報(bào)告，采用每天2～4mg靜脈滴注，連續(xù)或間歇用至紅細(xì)胞及血紅蛋白正常，可延長緩解期達(dá)10個(gè)月以上，但部分病人可伴白細(xì)胞和(或)血小板減少。
3.本病伴發(fā)的瘙癢治療困難。可用抗組胺藥物如鹽酸賽庚啶單獨(dú)或與西咪替丁聯(lián)合應(yīng)用。其他如阿司匹林和PUVA亦可應(yīng)用。
4.其他治療 近年有報(bào)道應(yīng)用基因重組的干擾素α(IFN-α)治療PV，已取得一定療效。其抑制異常克隆的造血祖細(xì)胞及骨髓成纖維細(xì)胞的增殖，拮抗血小板衍生生長因子(PDGF)及轉(zhuǎn)移生長因子(TGF-β)，以減輕骨髓纖維化。由于IFNα起效慢，故宜在應(yīng)用其他治療，待血象明顯好轉(zhuǎn)后再用，作為長期維持治療。IFNα的劑量為300萬～500萬U/次,每周3次，療程至少6～12個(gè)月。單用IFNα的反應(yīng)率為60%。有報(bào)道低劑量阿司匹林(50mg/d)即可使血栓素A2的產(chǎn)生減少80%以上，故推薦長期應(yīng)用，尤其適用于單獨(dú)靜脈放血治療者，以減少血栓栓塞性并發(fā)癥。但有應(yīng)用后引起出血的報(bào)道，而反映血小板功能的實(shí)驗(yàn)室檢測方法并不能預(yù)報(bào)出血的危險(xiǎn)。因此，建議用250mg/d以下的劑量，以往有出血史者禁用。
各種抗組胺藥物對(duì)PV患者的頑固性瘙癢效果欠佳，已有報(bào)道IFNα有一定效果，但起效較慢。骨髓抑制性治療控制血象后，才能獲緩解。PV晚期合并骨髓纖維化(有人稱之為PV的衰竭期)，患者常有巨脾、貧血、白細(xì)胞、血小板減少，處理十分困難。脾區(qū)放療已證實(shí)無效，脾切除至少可取得暫時(shí)的緩解。由于手術(shù)并發(fā)癥多，病死率高達(dá)25%，應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行，并術(shù)前做好充分的準(zhǔn)備。重度貧血者常需定期輸血，也可使用雄性激素。缺鐵時(shí)補(bǔ)充鐵劑宜慎重，因可促使紅細(xì)胞短期迅速增加而加重病情。
PV患者因并發(fā)外科疾病的手術(shù)，包括拔牙，術(shù)后并發(fā)癥高達(dá)47%，其中大多為出血，或血栓性并發(fā)癥，風(fēng)險(xiǎn)較大。故主張術(shù)前先行放血及血細(xì)胞置換，待血象明顯好轉(zhuǎn)后再手術(shù)。
(二)預(yù)后
PV大多發(fā)展緩慢，未經(jīng)治療者的中數(shù)壽命為1.5年，但經(jīng)各種治療后，中數(shù)生存期可達(dá)10～15年。
PV在病程中可發(fā)生各種轉(zhuǎn)化，北京協(xié)和醫(yī)院隨訪病程3年以上的PV 90例，在病程中10例轉(zhuǎn)化為其他的骨髓增殖性疾病和(或)急性白血病，轉(zhuǎn)化率為16.7%。部分病例可有多種轉(zhuǎn)化，如先轉(zhuǎn)為血小板增多癥(此時(shí)紅細(xì)胞數(shù)及容量均正常)，后再轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化，最終轉(zhuǎn)為急性白血病。此外，個(gè)別病例可轉(zhuǎn)化為慢性淋巴細(xì)胞白血病。文獻(xiàn)中較多作者提出，PV轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化后，20%～50%將進(jìn)展為急性白血病，其中絕大多數(shù)為急性髓性白血病。PV可直接轉(zhuǎn)化為急性白血病，也可經(jīng)骨髓增生異常綜合征(MDS)階段再轉(zhuǎn)化為急性白血病，二者均各占50%。一旦轉(zhuǎn)化為急性白血病，各種治療效果均差，通常在數(shù)月內(nèi)死亡。
PV的首位死因是血栓栓塞性并發(fā)癥，占30%～40%，其中心肌梗死占50%、腦卒中占31.5%、靜脈血栓占18.5%。其他依次為急性白血病(19%)、實(shí)體瘤(5%)、出血(5%)。余下的病例死于晚期骨髓衰竭(包括骨髓纖維化)，其中大多數(shù)因中性粒細(xì)胞缺乏，死于感染，另為血小板減少，死于內(nèi)臟出血。