氟哌啶醇是二十世紀(jì)六十年代上市的第一代抗精神病藥物之一。自上市以來，氟哌啶醇注射液就因其起效迅速、療效確切被廣泛應(yīng)用于臨床控制激越等急性癥狀。

　　氟哌啶醇注射液起效迅速主要因?yàn)槠淇梢栽谳^短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度。不過高血藥濃度不僅意味著更好的療效，還可能導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)，比如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（TdP）。

　　上世紀(jì)末越來越多的證據(jù)表明過高的氟哌啶醇靜脈滴注累計(jì)劑量與TdP發(fā)生有關(guān)，2007年，美國(guó)FDA禁止氟哌啶醇用于靜脈滴注，如不得已使用靜脈滴注的給藥途徑，則必須配合心電監(jiān)護(hù)。

　　在美國(guó)，內(nèi)科醫(yī)生常通過靜脈滴注氟哌啶醇的方式以起到鎮(zhèn)靜的效果，現(xiàn)在看來，靜脈滴注氟哌啶醇不易于管理也不夠安全。

　　精神科醫(yī)生通常選用肌內(nèi)注射的給藥方式，同時(shí)聯(lián)合使用具有鎮(zhèn)靜作用的藥物，如勞拉西泮和/或苯海拉明。肌內(nèi)注射氟哌啶醇的安全性又如何呢？

　　來自美國(guó)的肯塔基大學(xué)的Nasratullah Wahidi醫(yī)生報(bào)道了2例肌內(nèi)注射氟哌啶醇后猝死的案例，這很有可能是與氟哌啶醇相關(guān)的藥物不良反應(yīng)引起的。

　　案例1

　　患者男，27歲，體重88kg，非裔美國(guó)人。22歲時(shí)被診斷為慢性精神分裂癥，有多年吸煙史和藥物濫用史，此前有九次入院記錄。

　　在其中兩次入院期間，患者都曾接受過5mg氟哌啶醇肌內(nèi)注射以控制精神病和激越癥狀，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

　　在第八次入院期間，患者曾經(jīng)拒絕服用口服藥，所以醫(yī)生給他肌內(nèi)注射過兩次10mg氟哌啶醇及50mg苯海拉明，兩次注射時(shí)隔3天，均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

　　患者25歲時(shí)第九次入院，心電圖提示“竇性心動(dòng)過緩”（58次/分），QT376ms，QTc363ms?；颊弋?dāng)時(shí)服用的藥物包括：利培酮4mg/d，苯扎托品2mg/d，雙丙戊酸鈉1500mg/d。心電圖檢查前三天，患者還接受了37。5mg利培酮長(zhǎng)效針劑治療，電解質(zhì)水平未見異常。

　　總之，截止第九次入院，患者的QTc一直保持正常。

　　患者第十次入院為強(qiáng)制治療，入院后患者查體不合作，僅測(cè)得血壓130/90mmHg，脈搏106次/分?；颊呔芙^服用利培酮和苯扎托品，根據(jù)法院判決，患者須強(qiáng)制接受氟哌啶醇10mg和苯海拉明50mg治療。

　　在入院的前兩天，患者接受了4次（日兩次）氟哌啶醇肌內(nèi)注射，其中3次為10mg，另一次由于護(hù)士失誤只注射了5mg；接受了4次（日兩次）苯海拉明肌內(nèi)注射，每次50mg?？傆?jì)接受氟哌啶醇肌內(nèi)注射35mg，苯海拉明200mg。

　　第二天晚上注射后18分鐘，查房報(bào)告稱患者出現(xiàn)腿部運(yùn)動(dòng)異常，注射后33分鐘，患者失去意識(shí)。遂行搶救措施，注射后1小時(shí)13分鐘，患者醫(yī)治無效死亡。

　　尸檢示患者無明顯心臟或其他器官異常，宏觀和顯微鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈或心肌異常。

　　使用利物浦藥物不良反應(yīng)工具評(píng)估發(fā)現(xiàn)，兩天內(nèi)分4次注射35mg氟哌啶醇可能是誘發(fā)猝死的主要原因。Naranjo量表評(píng)分為+6，提示患者很可能死于藥物不良反應(yīng)?；颊咧敖邮苓^氟哌啶醇肌內(nèi)注射且無不良反應(yīng)，但此前接受注射間隔時(shí)間達(dá)三天，而此次注射間隔僅為半天。

　　案例2

　　患者女，42歲，非裔美國(guó)人，育有一子。18歲時(shí)被診斷為慢性精神分裂癥，曾8次于美國(guó)肯塔基州的精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)接受治療。法院認(rèn)定患者無行為能力，并指定其姐姐為法定監(jiān)護(hù)人。除了精神分裂癥，她還患有肥胖癥、2型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、胃食管反流病、季節(jié)性過敏、脫發(fā)等。

　　患者第九次入院是由于病情惡化被送至急診接受72小時(shí)監(jiān)護(hù)。姐姐報(bào)告稱患者曾長(zhǎng)期（2年）使用雙丙戊酸鈉（500mg日兩次）和怕利哌酮長(zhǎng)效注射劑（每月156mg），由于脫發(fā)，丙戊酸鈉被托吡酯替換。最后一次注射怕利哌酮的時(shí)間為入院前16天。

　　除了抗精神病藥，患者還因糖尿病每日服用甘精胰島素10單位，二甲雙胍2000mg；因高血壓病每日服用賴諾普利5mg；因過敏每日服用氯雷他定10mg。

　　在急診室，患者多次試圖攻擊醫(yī)生，行為怪異，隨地大小便。遂給予肌內(nèi)注射氟哌啶醇5mg，口服氟哌啶醇5mg日兩次，雙丙戊酸鈉500mg日兩次。氟哌啶醇肌內(nèi)注射后心電圖示竇性心動(dòng)過速（111次/分），QT336ms，QTc457ms。血常規(guī)示血糖（472mg/dl）、白細(xì)胞（11700）、嗜中性粒細(xì)胞（7900）、糖基化血紅蛋白（10。4%）均超標(biāo)。

　　在急診觀察3天各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)，轉(zhuǎn)入精神科病房繼續(xù)治療。在精神科病房患者情緒激動(dòng)，偏執(zhí)且不合作，多次試圖闖入男病區(qū)?；颊叻玫目诜幬锇p丙戊酸鈉1000mg/d，氟哌啶醇10mg/d，肌內(nèi)注射的藥物包括氟哌啶醇10mg/d，勞拉西帕2mg/d。

　　轉(zhuǎn)入精神科第二天晚上，患者因被驚擾試圖闖入其他病房，晚11時(shí)額外口服了5mg氟哌啶醇、2mg勞拉西泮以及25mg苯海拉明，但仍無法入睡，于是又口服50mg雙羥萘酸羥嗪。

　　凌晨1：19，患者因激越行為又接受了20mg齊拉西酮和25mg苯海拉明肌內(nèi)注射。

　　凌晨2：20患者安靜休息。

　　早7：15工作人員詢問患者是否需要用餐，患者睜開眼后用手勢(shì)表示自己不想吃飯想繼續(xù)睡覺。

　　早9：00，患者呼吸異常，護(hù)士呼叫患者無應(yīng)答，脈搏及頸靜脈搏動(dòng)微弱。

　　此時(shí)距注射齊拉西酮7小時(shí)41分鐘，距額外口服氟哌啶醇10小時(shí)?；颊呓?jīng)40分鐘搶救無效，死亡。

　　尸檢示患者無明顯心臟或其他器官異常，盡管患者患有代謝疾病，但未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化跡象。宏觀和顯微鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)心肌缺血，未發(fā)現(xiàn)肺栓塞。苯海拉明血藥濃度172ng/mL，羥嗪血藥濃度35。4ng/mL，均未超標(biāo)。

　　利物浦藥物不良反應(yīng)工具評(píng)估發(fā)現(xiàn)，注射齊拉西酮可能是誘發(fā)猝死的主要原因。Naranjo量表評(píng)分為+6提示死亡可能由齊拉西酮、氟哌啶醇以及怕利哌酮的聯(lián)用導(dǎo)致。

　　討論

　　雖然從尸檢報(bào)告中得不出明確的死因，但考慮到無心肌缺血，高劑量抗精神病藥注射，最有可能的解釋就是高抗精神病藥血清峰值導(dǎo)致的TdP。竇性心動(dòng)過緩是TdP風(fēng)險(xiǎn)因素，案例1中的患者曾有過心動(dòng)過緩的病史，但因?yàn)橹委熎陂g沒有進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，無法證明其關(guān)聯(lián)性。

　　兩則病例均為非裔美國(guó)人，之前的一項(xiàng)研究表明，非裔美國(guó)人對(duì)氟哌啶醇的代謝能力較差，CYP2D6慢代謝型的非裔美國(guó)人氟哌啶醇的半衰期可超過7天，而一般人群氟哌啶醇的半衰期在3天以內(nèi)。

　　除了CYP2D6，還有部分氟哌啶醇經(jīng)葡萄糖苷酸化代謝，而非洲人葡萄糖苷酸化酶的活性也低于一般人群。

　　最后靜脈注射的抗精神病藥物可能是壓垮駱駝的最后一根稻草，過高的血藥濃度可能會(huì)阻斷心臟鉀離子通道從而引發(fā)TdP。

　　案例1中的患者2天內(nèi)累計(jì)注射氟哌啶醇達(dá)35mg。案例2中，除了最后注射齊拉西酮，還包括①常規(guī)服用氟哌啶醇；②三次額外使用氟哌啶醇；③156mg長(zhǎng)效帕里哌酮針劑。

　　最后注射齊拉西酮是一個(gè)錯(cuò)誤的決定，齊拉西酮和氟哌啶醇都是心臟鉀離子通道的阻滯劑，如果選用勞拉西泮來控制患者的激越行為或許可能避免患者死亡，因?yàn)閯诶縻粫?huì)影響QTc。

　　兩個(gè)案例中的患者都曾是用過苯海拉明，那么患者死亡是否與苯海拉明有關(guān)呢？

　　案例一中苯海拉明累計(jì)劑量為200mg，案例二中為75mg。但這應(yīng)該與猝死無關(guān)，原因有三：一是低劑量的苯海拉明不會(huì)引發(fā)TdP；二是苯海拉明可能誘發(fā)心動(dòng)過速，這可能防止QTc延長(zhǎng)；三是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示苯海拉明與QTc延長(zhǎng)無關(guān)。

　　小結(jié)

　　許多文獻(xiàn)關(guān)注了靜脈注射氟哌啶醇導(dǎo)致TdP的風(fēng)險(xiǎn)，但很少有人注意到肌內(nèi)注射氟哌啶醇和/或齊拉西酮的風(fēng)險(xiǎn)。TdP高危因素包括猝死家族史、個(gè)人暈厥史、嚴(yán)重心臟病、心動(dòng)過緩，低鉀血癥、低鈉血癥、QTc延長(zhǎng)、年齡大于65歲等。對(duì)于這些患者，不應(yīng)使用氟哌啶醇或齊拉西酮。

　　在肌內(nèi)注射氟哌啶醇時(shí)，劑量不宜超過5mg，注射間隔不宜少于12h，如果治療激越效果不佳，可以考慮與苯二氮卓類（勞拉西泮）或抗膽堿能藥物（苯海拉明）聯(lián)用。

　　肌內(nèi)注射齊拉西酮日劑量不宜超過40mg/d，每10mg注射間隔不應(yīng)低于2小時(shí)。如果注射20mg齊拉西酮作為激越的干預(yù)措施，注射間隔不宜低于12小時(shí)。