我們?nèi)梭w幾乎每一個細(xì)胞內(nèi)都存在“生物鐘”，這些生物鐘一旦出現(xiàn)問題，將進(jìn)一步影響我們?nèi)梭w內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。目前種種研究結(jié)果都表明，生物鐘紊亂的人更容易患上抑郁癥。仔細(xì)回憶一下，似乎一些中醫(yī)養(yǎng)生書籍也透露過與此有關(guān)的養(yǎng)生之道，比如“晚上23點前入睡有利于肝膽經(jīng)的活動”,又如“讀書不可過子時，蓋人當(dāng)是時，諸血歸心，一不得睡，則血耗而生病矣”，這些都在強(qiáng)調(diào)順應(yīng)生物節(jié)律的重要性。睡眠紊亂真的會讓人心情變糟、記憶力下降、影響工作和生活。臨床研究也表明，很多抑郁癥患者在被確診為抑郁癥之前，已經(jīng)經(jīng)歷了較長時間的睡眠問題。睡眠背后隱藏的生物節(jié)律與抑郁癥存在怎樣的關(guān)系？

　　掌管生物節(jié)律的生物鐘

　　我們?nèi)梭w是一個高度復(fù)雜而統(tǒng)一的整體，由不同類型的細(xì)胞組成器官，不同器官又有序的組成系統(tǒng)，消化系統(tǒng)負(fù)責(zé)分解和消化食物，血液系統(tǒng)負(fù)責(zé)運送營養(yǎng)和廢料，生殖系統(tǒng)負(fù)責(zé)繁衍后代等等，這一切工作都遵循生物節(jié)律、有序的進(jìn)行。

　　人體內(nèi)幾乎每一個細(xì)胞內(nèi)都存在生物鐘，它能從基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)某些基因的節(jié)律性表達(dá)，周期約為24小時。哺乳動物體內(nèi)的生物鐘工作過程主要包括兩個連鎖的轉(zhuǎn)錄/翻譯負(fù)反饋，涉及到4個相互作用的生物鐘蛋白：CLOCK、BMAL1、PER、CRY。位于下丘腦視交叉上核（suprachiasmaticnucleus,SCN）內(nèi)的生物鐘和身體其它部位的生物鐘分子結(jié)構(gòu)一樣，也起著維持生物節(jié)律的作用，但該部位的生物鐘是其他生物鐘的“主管”，即主鐘（masterclock）。SCN是唯一能接受光刺激的生物鐘，外界光線信號能通過視網(wǎng)膜傳遞到SCN處，該處的生物鐘受光刺激而“重啟”，進(jìn)而對身體其他部位的生物鐘進(jìn)行“重啟”調(diào)節(jié)。主鐘和其他部位的生物鐘主要不同在于主鐘神經(jīng)元具有高度的細(xì)胞間耦合，更穩(wěn)定的維持生物節(jié)律，而其他部位的生物鐘較易受主鐘的影響。

　　SCN除了受到光信號的刺激，還接其它外界感覺信息、身體內(nèi)穩(wěn)態(tài)信息等有關(guān)的神經(jīng)傳入，進(jìn)一步調(diào)整生物節(jié)律，在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平影響體內(nèi)基因的表達(dá)。

　　圖一主鐘位于下丘腦視交叉上核，該部位由2萬多個神經(jīng)元組成，可以劃分為核心和外殼兩部分。即使沒有外界光照的刺激，外殼部分的生物鐘也能維持周期約為24小時的神經(jīng)放電活動。SCN能對外周的生物鐘進(jìn)行重調(diào)，影響存在于脂肪組織、肝臟、消化器官、肌肉等部位的生物鐘，進(jìn)而影響其功能。

　　生物鐘紊亂更容易患抑郁癥

　　生物鐘紊亂的人更容易表現(xiàn)出抑郁、焦躁的情緒，更容易患上抑郁癥。

　　實驗中發(fā)現(xiàn)，將老鼠輪流置于有燈光照射和黑暗的環(huán)境中，模擬白天和黑夜的不斷交替的環(huán)境，使白天和黑夜的交替時間分別為3.5小時，這樣老鼠的晝夜周期大大縮短，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老鼠體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素逐漸上升，并表現(xiàn)出抑郁樣行為。

　　將SCN內(nèi)與生物鐘有關(guān)的基因Bmal1沉默（不表達(dá)或低表達(dá)）后，老鼠表現(xiàn)出焦慮、無助等情緒障礙樣行為，而老鼠體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的生物節(jié)律發(fā)生了改變，和其他老鼠相比，進(jìn)食同樣多的食物，SCN破壞的老鼠更易發(fā)胖，這也表明SCN與人體代謝有關(guān)。

　　生物鐘SCN可以受到多種因素影響而改變?nèi)梭w的生物節(jié)律，生物鐘紊亂背后反映的是身體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞。

　　影響生物鐘SCN的因素

　　電燈的出現(xiàn)已有一百三十多年，如今，燈光的使用無處不在，街道上的廣告屏幕、汽車燈、家里的吊燈、臺燈、電腦和手機(jī)屏幕等等。原始人類并沒有電燈照明，形成了適應(yīng)外界自然光而生活起居的一系列生物節(jié)律。有研究報道，晚上的光線直接擾亂鐘基因的表達(dá)，剛?cè)胍箷r的光照增加PER基因的表達(dá)，導(dǎo)致晝夜節(jié)律相位延遲，而深夜時的光照降低PER基因的表達(dá)，使晝夜節(jié)律相位提前。

　　乙酰膽堿通常被認(rèn)為是人體保持覺醒的信號。不論對于人類這種日間動物，還是老鼠這種夜間動物，大腦皮質(zhì)中檢測到的乙酰膽堿含量存在穩(wěn)定的節(jié)律變化，研究發(fā)現(xiàn)睡眠中的乙酰膽堿分泌量最低，而日?；顒又蟹置诹窟_(dá)到峰值。乙酰膽堿系統(tǒng)功能下降與SCN的生物鐘紊亂有關(guān)，早衰和老年癡呆癥腦內(nèi)的乙酰膽堿功能減退，臨床上表現(xiàn)出生物鐘紊亂有關(guān)的睡眠問題。

　　此外，SCN接受來自中縫核的神經(jīng)傳入，中縫核為人腦內(nèi)的血清素中心，產(chǎn)生血清素的神經(jīng)元直接調(diào)節(jié)SCN的功能，SCN內(nèi)也存在大量血清素受體，目前還不清楚血清素神經(jīng)元如何影響SCN的功能，但可以肯定，腦內(nèi)血清素系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，也會影響生物鐘的功能。其它腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和甾體類激素也影響了SCN的功能。生物鐘紊亂的背后隱藏了身體其他問題，反映出人體內(nèi)分泌系統(tǒng)、基因表達(dá)水平、神經(jīng)可塑性等等問題。

　　改善生物鐘是治療抑郁癥的一個方向嗎？

　　很多抑郁癥患者都存在生物鐘紊亂，季節(jié)性情感障礙患者體內(nèi)褪黑素的生物節(jié)律存在異常。褪黑素是由松果體分泌，通常在夜晚分泌量達(dá)峰值，臨床上用于治療失眠。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，季節(jié)性情感障礙患者晚間褪黑素的分泌持續(xù)時間隨季節(jié)發(fā)生改變，冬季的夜晚褪黑素的分泌持續(xù)時間比其它人要長的多。

　　圖一松果體幾乎位于大腦正中位置，緊挨著丘腦，圖中金屬器械指向的圓形結(jié)構(gòu)即為松果體。在一些宗教文化中，被認(rèn)為是“第三只眼”。分泌的褪黑素參與了睡眠和覺醒。（此圖來自作者所在實驗室，未經(jīng)本人授權(quán)禁止他用。）

　　一項對雙相情感障礙患者的睡眠調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，其中有一半患者的睡眠時相存在異常，24小時內(nèi)總褪黑素的分泌量更低。重性抑郁障礙患者的情緒波動很大，早上醒來時情緒非常差，到了晚上才有所改善，80%的重性抑郁障礙患者存在失眠困擾，一天內(nèi)身體溫度的變化也失去規(guī)律。

　　改善生物鐘功能、調(diào)整生物節(jié)律是否可以用來改善抑郁癥的癥狀呢？

　　較低劑量的K粉能夠快速緩解抑郁癥狀，研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的K粉能調(diào)整抑郁癥患者的生物節(jié)律，推測K粉的抗抑郁癥效果部分源于對生物鐘基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。早在抗抑郁藥物開發(fā)之前，醫(yī)生曾采用睡眠剝奪療法治療抑郁癥，該療法能快速影響患者生物節(jié)律而產(chǎn)生效果。

　　調(diào)整生物鐘功能幫助治療抑郁癥是一個可能的治療方向。

　　季節(jié)性情感障礙患者的病情隨著季節(jié)和日照時長而發(fā)生改變，光照治療對其療效顯著。最近的一項研究中，研究者比較了氟西?。╢luoxetine，一種抗抑郁藥）和光照對重性抑郁障礙（majordepressivedisoder）的治療效果，實驗中采用了色溫為3000K的白光燈，每天早上一醒來，抑郁癥患者和對照就接受半小時的光照，這樣持續(xù)了兩個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，光照治療對重性抑郁障礙也有顯著的改善作用，治療效果比氟西汀更好，當(dāng)患者既服用抗抑郁藥物又同時進(jìn)行光照治療時，效果最佳。目前，光照療法的具體作用機(jī)制還不清楚，研究者們認(rèn)為與調(diào)整患者體內(nèi)的生物鐘存在一定關(guān)系，未來有望深入研究，與抗抑郁藥物或其他治療方法相結(jié)合，更好的用于臨床。

　　睡眠問題加重生物鐘紊亂

　　加班到深夜、關(guān)燈后還遲遲不睡玩手機(jī)、通宵玩網(wǎng)游，這都大大抑制了褪黑素的分泌，也導(dǎo)致我們越睡越晚。即使一次熬夜，生物鐘基因的表達(dá)也會發(fā)生暫時性的改變，這又進(jìn)一步影響人體其他基因的表達(dá)。睡眠問題加重生物鐘的紊亂，造成內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、臉上容易長痘痘、皮膚變差，長久以往，還會影響海馬功能，導(dǎo)致記憶力和認(rèn)知能力下降，還增加了患糖尿病、肥胖、心臟病、癌癥的風(fēng)險。雖然褪黑素參與了人類的睡眠與覺醒，在臨床上用于治療失眠，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素在治療抑郁癥中并沒有發(fā)揮顯著作用。而過量使用褪黑素，反而會對體內(nèi)促性腺激素的釋放、女性月經(jīng)周期造成不良影響。

　　抑郁癥的一項臨床診斷指標(biāo)為睡眠紊亂，很多抑郁癥患者都存在入睡困難、早醒、易覺醒等睡眠問題。睡眠是調(diào)整我們?nèi)梭w生物鐘的無形之手，生物鐘受到外界光線的晝夜交替變換而不斷重置，進(jìn)一步維持與晝夜節(jié)律同步的生物節(jié)律。對于那些經(jīng)常熬夜、值夜班以及倒時差的國際航班工作人員，更容易受到睡眠問題的干擾，而導(dǎo)致生物鐘紊亂，也更容易患抑郁癥。