在這里介紹和芝加哥大學(xué)材料學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作研發(fā)的采用硅納米技術(shù)的神經(jīng)調(diào)控方法。

這段時(shí)間，網(wǎng)上關(guān)于中國(guó)芯的討論很激烈。電子芯片主要用什么材料造的呢？硅，大家都知道。為什么用硅呢？一個(gè)是便宜，遍地的沙子都含硅。更主要的是它是半導(dǎo)體，是導(dǎo)電性能可以被控制的材料。利用這個(gè)性質(zhì)，硅可以被制成三極管，控制它導(dǎo)通或絕緣來(lái)代表1和0.再把它們（此處省略互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體場(chǎng)效應(yīng)管制造工藝）組合起來(lái)可以實(shí)現(xiàn)二進(jìn)制的邏輯運(yùn)算。這就完成了數(shù)字計(jì)算機(jī)的一個(gè)基本單元。

硅除了可以用來(lái)做二極管，三極管，組合集成電路，造計(jì)算芯片，還能用來(lái)干什么呢？嗯，調(diào)控腦神經(jīng)功能。

為什么要調(diào)控腦神經(jīng)功能？這個(gè)問(wèn)題仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智。首先，患有神經(jīng)疾病的人，比如癲癇，帕金森，老年癡呆患者想要恢復(fù)正常；耳聾、失明的人想要獲得對(duì)外部世界的感知；癱瘓病人想要重新控制肢體。更進(jìn)一步，想直接從計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)里獲得沒(méi)有保存在自己記憶里的知識(shí)，實(shí)現(xiàn)腦機(jī)直接信息交互。這些都需要某種手段將特定信息直接寫(xiě)入腦內(nèi)。

要想調(diào)控腦神經(jīng)活動(dòng)，我們首先要了解下大腦的運(yùn)行原理。腦組織是由多種細(xì)胞構(gòu)成的，它們連接成具有特定組織結(jié)構(gòu)的龐大神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)體內(nèi)和外界的信息進(jìn)行處理。這些信息的主要處理單元就叫神經(jīng)元。神經(jīng)元上排布有大量的離子通道，這些離子通道可以被特定神經(jīng)遞質(zhì)（腦內(nèi)細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì)）結(jié)合而控制通道的開(kāi)合。也有些離子通道可以被電荷、力和熱等外界刺激打開(kāi)。平時(shí)神經(jīng)元主動(dòng)保持細(xì)胞內(nèi)負(fù)外正的電壓。當(dāng)離子通道被外部刺激打開(kāi)后，內(nèi)外壓差縮小，直到超過(guò)某個(gè)閾值，迸發(fā)出一個(gè)大的電脈沖，沿著軸突傳播，并在軸突末端釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)，刺激這個(gè)軸突末端附近的神經(jīng)元。這樣可以實(shí)現(xiàn)一連串的神經(jīng)元被激活，信息也就被處理和傳遞了。

這樣看來(lái)，只要通過(guò)某種手段刺激神經(jīng)元，讓神經(jīng)元產(chǎn)生電脈沖，就可以把信息寫(xiě)入腦內(nèi)了。那我們具體該怎么做？可以想到的是，一類(lèi)是向神經(jīng)元附近注射神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)刺激；另一類(lèi)是采用電、熱、力的物理刺激。比如將導(dǎo)藥管植入腦內(nèi)注藥（神經(jīng)遞質(zhì)或抑制它起效的拮抗劑），植入漆包線做電極在腦內(nèi)放電，都能實(shí)現(xiàn)對(duì)腦神經(jīng)的有效刺激。但是，精度很沒(méi)準(zhǔn)，一下刺激一大片。尤其注藥，時(shí)機(jī)還不好控制。這樣我們就沒(méi)法給大腦傳遞精確的信息了。還有個(gè)大問(wèn)題，如果要向多個(gè)腦區(qū)傳遞信息，就得多插幾根導(dǎo)管或電極，對(duì)腦的損傷也是夠大了。

把這些傳輸刺激物的導(dǎo)管和電極取消，采用無(wú)線刺激吧。于是，光遺傳技術(shù)就發(fā)明了。通過(guò)基因工程手段，把光敏感離子通道的基因通過(guò)病毒做載體，轉(zhuǎn)染到神經(jīng)元上并表達(dá)出這種通道蛋白。于是這個(gè)神經(jīng)元就可以被光照激發(fā)電脈沖了。目前這項(xiàng)技術(shù)在神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域獲得了很廣泛的應(yīng)用，給蟲(chóng)子用，給老鼠用。但是要給人用就遇到了個(gè)很大的障礙---轉(zhuǎn)基因，還是用病毒轉(zhuǎn)?，F(xiàn)在人們連吃個(gè)轉(zhuǎn)基因大豆油都要爭(zhēng)個(gè)天昏地暗，更別說(shuō)往腦袋里打病毒，直接轉(zhuǎn)基因給自己的腦神經(jīng)了。

光遺傳原理示意

那有沒(méi)有可替代方案呢？從原理上講，光遺傳技術(shù)就是以光敏感離子通道作為換能器件，把光能轉(zhuǎn)化成生物化學(xué)能來(lái)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元離子通道的開(kāi)放，誘導(dǎo)神經(jīng)電脈沖。那么，我們采用其他高生物相容性的換能器件把光能轉(zhuǎn)化成能打開(kāi)神經(jīng)元上離子通道的刺激（比如電，熱，力）能量，也可能誘導(dǎo)出神經(jīng)電脈沖。以前用電極對(duì)神經(jīng)元做電刺激成功的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，通過(guò)激活神經(jīng)元上電壓敏感離子通道引發(fā)神經(jīng)電脈沖是靠譜的。因此，我們就想嘗試用光電換能器件來(lái)刺激神經(jīng)元。

接著我們篩選和分析了能做這個(gè)換能器件的材料，目標(biāo)是既要保證高生物相容性，又要保證高光電轉(zhuǎn)換效率，并且可能使用近紅外光激發(fā)，而且較容易加工。最終我們也選擇了硅。當(dāng)然我們沒(méi)有拿它做三極管，而是借鑒光敏二極管的原理，在硅晶體中摻雜，一端獲得帶正點(diǎn)荷的載流子（晶格中缺少電子的空穴），形成P型硅；另一端獲得帶負(fù)點(diǎn)荷的載流子（自由電子），形成N型硅；P型區(qū)和N型區(qū)產(chǎn)生交界面（PN結(jié)）。當(dāng)光照時(shí)，光子可以驅(qū)動(dòng)晶體中的載流子向?qū)?cè)區(qū)移動(dòng)，在PN交界面就產(chǎn)生了電壓，實(shí)現(xiàn)了光電轉(zhuǎn)換。通過(guò)測(cè)試，我們發(fā)現(xiàn)把硅做成PIN二極管（P型和N型中間加一層不摻雜的硅）結(jié)構(gòu)可以有更大的光電轉(zhuǎn)換率，也發(fā)現(xiàn)總有部分光能轉(zhuǎn)化成了熱能，而且尺寸越小的材料，光熱轉(zhuǎn)換率越高。當(dāng)用納米線測(cè)試時(shí)，光熱效應(yīng)就占主體了。

這里就出了個(gè)插曲，我們本打算只利用光電效應(yīng)來(lái)刺激神經(jīng)元，但發(fā)現(xiàn)光電和光熱轉(zhuǎn)換是同時(shí)存在的，而且隨著材料尺寸增大，電熱比例也在提高。慶幸的是，我們知道電和熱都可能作為刺激神經(jīng)元的手段，那么不同尺寸的硅材料就都有可能找到它們的用武之地了。

讓我們從最小的硅納米線講起。當(dāng)把它們注入培養(yǎng)的神經(jīng)組織后，我們發(fā)現(xiàn)幾乎只有膠質(zhì)細(xì)胞才可以把它們吞進(jìn)去，神經(jīng)元是不行的。膠質(zhì)細(xì)胞本來(lái)就是神經(jīng)組織中的清潔工，吞噬能力強(qiáng)，能吞進(jìn)硅納米線不足為奇。而當(dāng)我們用光照射一個(gè)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的納米線時(shí)，驚喜地發(fā)現(xiàn)，它激活了膠質(zhì)細(xì)胞體內(nèi)的鈣離子流動(dòng)，而且還可以依次激活周邊的膠質(zhì)細(xì)胞甚至神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子流。已經(jīng)有不少文獻(xiàn)報(bào)道，在神經(jīng)系統(tǒng)中，膠質(zhì)細(xì)胞可以主動(dòng)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)。這樣看來(lái)，我們不但證實(shí)了膠質(zhì)細(xì)胞有這個(gè)能力，而且還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以精確控制這個(gè)調(diào)節(jié)過(guò)程的工具。以前在《神經(jīng)元》中報(bào)道過(guò)用金顆粒直接熱刺激神經(jīng)元的方法。金作為高效能的光熱轉(zhuǎn)換材料，會(huì)不會(huì)不慎把神經(jīng)元燙壞呢？確實(shí)不好說(shuō)。我們使用較低光熱轉(zhuǎn)化率的硅納米線，借助膠質(zhì)細(xì)胞間接調(diào)控神經(jīng)元活動(dòng)，不失為一個(gè)更為安全和豐富的方法。

胞內(nèi)光熱刺激原理示意

那么，我們現(xiàn)在要電--于是做成面積夠大的硅膜就有了電。把細(xì)胞養(yǎng)在上邊，把腦片貼在上邊都可以。再也不需要拿著針狀的電極去戳著細(xì)胞電了，只要用匯聚的光斑照在硅膜上，挨在上邊的細(xì)胞就能被激活。值得注意的是，被激發(fā)放電的硅膜面積嚴(yán)格限制在光斑中心區(qū)，附近的細(xì)胞不會(huì)被激活。這是個(gè)可以達(dá)到微米級(jí)精度的電刺激方法，是傳統(tǒng)電極刺激不敢想象的。我們覺(jué)得這片硅膜以后能成為分析腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的利器，強(qiáng)烈推薦在模式動(dòng)物的腦連接組生理實(shí)驗(yàn)中采用。

胞外光電刺激原理示意

講了這些，又是培養(yǎng)細(xì)胞，又是腦片的，活的動(dòng)物腦上能用嗎？起碼給點(diǎn)往人用上發(fā)展的希望啊。當(dāng)然可以，不過(guò)做動(dòng)物腦內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)我們確實(shí)遇到了新挑戰(zhàn)。一個(gè)是腦表面是個(gè)曲面，硅膜較脆不容易貼附牢固，二是腦皮層有一定厚度，需要持續(xù)地產(chǎn)生電荷保證刺激效果。我們通過(guò)把硅膜改成網(wǎng)狀減小應(yīng)力，接著在它表面修飾一層金膜來(lái)增強(qiáng)氧化還原反應(yīng)，解決了這倆難題。我們用小鼠做了個(gè)較簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證效果以及評(píng)估未來(lái)在腦機(jī)接口方面的應(yīng)用價(jià)值。思路是，把硅網(wǎng)貼附在鼠腦的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層上，硅網(wǎng)旁邊插上電極陣列。然后用較大的光斑照射硅材料，激活較大范圍的神經(jīng)元，神經(jīng)元產(chǎn)生的電脈沖被電極陣列采集，鑒定刺激效果。因?yàn)槌跫?jí)運(yùn)動(dòng)皮層是直接控制動(dòng)物行動(dòng)的，如果我們刺激的位置和強(qiáng)度到位，可以讓麻醉小鼠的胳膊動(dòng)起來(lái)。真的成功了。很神吧，有沒(méi)覺(jué)得控制人夢(mèng)游的玄幻情景其實(shí)離得并不遠(yuǎn)呢？確實(shí)不遠(yuǎn)，把硅網(wǎng)注進(jìn)腦內(nèi)，用近紅外光隔著頭皮和顱骨照射就可以激發(fā)光電轉(zhuǎn)換，激活神經(jīng)元，不用給腦袋開(kāi)天窗了。當(dāng)然，真做到復(fù)雜且精準(zhǔn)的遙控，還需要我們對(duì)腦神經(jīng)功能回路做更細(xì)致的分析，充分掌握神經(jīng)信息節(jié)點(diǎn)，才能高度有的放矢地輸入指令。

我們的光電神經(jīng)遙控工作就先講到這里。如前邊原理介紹部分提過(guò)的，有可能對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)元有效刺激的原理和方法其實(shí)有不少。通過(guò)能量轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元無(wú)線遙控，并且可以控制動(dòng)物行動(dòng)的技術(shù)，除了廣為人知的光遺傳方法，還有我們今天介紹的硅光電器件的生物物理方法。當(dāng)然，繼續(xù)發(fā)掘和發(fā)展，利用光、電磁、超聲等無(wú)線傳輸能量和多種換能器件（無(wú)論借助生物化學(xué)還是生物物理原理）結(jié)合，都有可能實(shí)現(xiàn)新的腦神經(jīng)遙控技術(shù)。另一方面，是腦神經(jīng)信號(hào)遙感技術(shù)。和腦神經(jīng)遙控技術(shù)類(lèi)似，也可以有基于多種原理的實(shí)現(xiàn)方法。正在發(fā)展中的借助超聲和壓電器件組合--neuraldust（神經(jīng)塵埃）的神經(jīng)信號(hào)無(wú)線讀取技術(shù)就是一個(gè)例子。這是別人的工作，就不多嘴了。

回到我們這，我們?cè)谶@里拋磚引玉地介紹自己的創(chuàng)新研究，一方面是希望從腦機(jī)接口技術(shù)的革命性方向給大家提供些新的啟發(fā)。另一方面是想大力推薦跨學(xué)科大交叉聯(lián)合創(chuàng)新。不知大家get了嗎？