過去30年里，200多種針對(duì)阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)藥物宣告失敗。如果沒有新的療法，到2050年時(shí)，全世界阿爾茨海默病患者的數(shù)量將會(huì)劇增。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)最近帶來了希望之光：重視飲食、鍛煉等生活習(xí)慣或可預(yù)防癡呆癥。研究中，當(dāng)受試者遵循一系列保健措施時(shí)，他們的記憶、思維靈敏度等認(rèn)知活動(dòng)上取得顯著進(jìn)步。

這項(xiàng)研究的結(jié)果足以從飲食、鍛煉和社會(huì)融入程度等多個(gè)途徑為人們提供預(yù)防癡呆的參考意見。

1、活得久還要活得健康

越來越多的人口正邁入高齡階段。19世紀(jì)早期，人類的預(yù)期壽命只有45歲，如今在大部分歐洲國家、日本、加拿大、澳大利亞，還有更多國家的人口預(yù)期壽命已經(jīng)超過80歲了。如果保持同樣的趨勢(shì)，這些國家出生的大部分嬰兒會(huì)在未來活過100歲。

伴隨長壽而來的還有一些負(fù)面消息。盡管我們比上幾代人活得更久，但多活的那些年并不意味著活得更健康了。世界各地的多項(xiàng)研究顯示，超過60歲的人群中多數(shù)人至少患有一種慢性病，比如心臟病或糖尿病。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療和控制這些疾病方面逐漸開始發(fā)揮作用。但是，目前少數(shù)幾種常見的老年病依然沒有預(yù)防或者治愈的方法，其中最顯眼的就是引起癡呆的罪魁禍?zhǔn)?mdash;—阿爾茨海默病。阿爾茨海默病的疾病進(jìn)程令人痛心，它會(huì)讓患者不斷喪失記憶和自我認(rèn)知感，這種喪失不僅對(duì)患者本人是一種折磨，對(duì)家人朋友也是殘酷的打擊。

以美國為例，85歲以上的人大約有32%被診斷為阿爾茨海默病。通常，患病時(shí)還會(huì)伴有其他類型的癡呆，比如由腦血管疾病引起的癡呆。據(jù)估算，全世界范圍內(nèi)，癡呆癥人數(shù)已經(jīng)接近5000萬。假如到2050年仍然沒有新的治療方法有效延緩癡呆，到時(shí)將有超過1.3億人患不同類型的癡呆癥。阿爾茨海默病患者將占總癡呆人數(shù)的60%～70%，還有20%～25%屬于血管型癡呆。

盡管在全世界范圍內(nèi)開展的相關(guān)臨床試驗(yàn)已經(jīng)有100多項(xiàng)，可惜，還沒有任何一項(xiàng)發(fā)展出了能夠終止阿爾茨海默病進(jìn)程的療法或藥物。過去30年里，200多種針對(duì)阿爾茨海默病的藥物宣告失敗。但是，這并不意味著我們只能坐以待斃。本文兩位作者參與的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即使沒有新藥，積極改變生活習(xí)慣和控制血管危險(xiǎn)因素，也能預(yù)防和延緩認(rèn)知衰退。

我們開展的這項(xiàng)研究源自于流行病學(xué)調(diào)查，目的在于尋找降低阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的方法。這類研究被稱為“關(guān)聯(lián)研究調(diào)查”，通過測(cè)量一種健康變量（如抑郁、高血壓）或一種行為（可能是飲食和運(yùn)動(dòng)），然后跟蹤調(diào)查（一般來說要過很多年）受試者是否患上某種疾病。如果正在觀察的變量和疾病之間出現(xiàn)了很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，就表明某這類健康變量或者行為可以被看作是危險(xiǎn)因素；同樣，如果發(fā)現(xiàn)我們所觀察的一種變量與較低的疾病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，就可以認(rèn)為這種變量是一種標(biāo)志，可能對(duì)身體起到保護(hù)作用。

2、飲食、運(yùn)動(dòng)和社交

過去15年的關(guān)聯(lián)研究提醒我們，保持心血管健康和采取特定的措施（健康飲食、運(yùn)動(dòng)、積極社交以及提高受教育程度），或許可以降低患上阿爾茨海默病或其他類型癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些措施對(duì)一些特定人群也是有幫助的，即便他們攜帶了會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)的基因。流行病學(xué)家還漸漸找到了一些可能起保護(hù)作用的因素，比如與伴侶共同生活，采取地中海式膳食（以魚類、蔬菜、水果和橄欖油為主）。有一些研究表明，控制血壓、控制糖尿病等可以作為一級(jí)預(yù)防，也就是說，這些措施可以防止癡呆的發(fā)生。其他措施或許還可以提供二級(jí)預(yù)防，也就是說在癥狀還不明顯的初級(jí)階段，可以延緩記憶喪失等各種癥狀。

盡管關(guān)聯(lián)研究表明，這些手段可能有保護(hù)作用，但并不能直接證實(shí)采用這些手段就一定可以預(yù)防癡呆癥。比如，在研究有些人（以地中海膳食為主的人，或是每周鍛煉三次的人）為什么能夠躲開疾病時(shí)，流行病學(xué)家很可能忽略了其他方面的變量造成的影響。

現(xiàn)在，流行病學(xué)家試圖通過統(tǒng)計(jì)校正來解決這個(gè)問題。但是，要排除一個(gè)人生活中所有可能干擾研究結(jié)論的因素，幾乎是不可能的。流行病學(xué)家永遠(yuǎn)沒法保證他們已經(jīng)完全排除了每一項(xiàng)干擾因素，因?yàn)?，有時(shí)甚至連干擾因素的相關(guān)資料都不存在。比如說，個(gè)體出生頭幾年的經(jīng)歷或許非常重要，可能會(huì)影響將來高血壓的發(fā)展情況，也可能會(huì)影響其他引發(fā)阿爾茨海默病的健康問題。然而，要獲得有關(guān)童年經(jīng)歷的可靠資料卻十分困難。由于缺少必要的資料，強(qiáng)行總結(jié)變量與結(jié)果之間的關(guān)系，可能得出虛假的聯(lián)系，也可能會(huì)導(dǎo)出錯(cuò)誤的結(jié)論。此外，當(dāng)需要同時(shí)考慮大量變量時(shí)，統(tǒng)計(jì)方程本身也會(huì)不堪重負(fù)。

2010年，如何根據(jù)關(guān)聯(lián)研究建立因果關(guān)系的難題得到了更多關(guān)注。美國國立衛(wèi)生研究院也因此發(fā)聲，他們表示，目前沒有足夠證據(jù)表明哪些建議一定能起到降低認(rèn)知衰退風(fēng)險(xiǎn)的作用。為了克服這一難題，美國國立衛(wèi)生研究院建議，研究阿爾茨海默病的科學(xué)家開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在研究的同時(shí)注意檢測(cè)各種相關(guān)因素：相比于只檢測(cè)單個(gè)可能與預(yù)防癡呆癥有關(guān)的因素，研究人員應(yīng)該更多地把自己的注意力投入到多種相關(guān)因素的聯(lián)系上去。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是用于檢測(cè)一種療法是否有效的金標(biāo)準(zhǔn)，在這個(gè)案例里，可以把檢測(cè)的變量（例如飲食和運(yùn)動(dòng)）與結(jié)果（例如預(yù)防癡呆癥）之間的關(guān)系，表現(xiàn)得更明確。在這樣的試驗(yàn)中，受試者會(huì)隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組。為避免結(jié)果發(fā)生偏差，研究者和受試者都不知道誰被安排到哪一組。

過去，很少會(huì)實(shí)施長期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而研究生活方式的改變?nèi)绾斡绊憘€(gè)體健康狀況。因?yàn)橐獪?zhǔn)確監(jiān)測(cè)受試者的日常行為難度太大，工作量也太大。盡管如此，出于對(duì)高質(zhì)量數(shù)據(jù)的需求，美國國立衛(wèi)生研究院還是建議要把長期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)看作最有必要開展的研究，因?yàn)檫^去只關(guān)注單一變量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)出了很多問題，要么失敗要么結(jié)果含混不清。另一方面，研究阿爾茨海默病的人也漸漸認(rèn)識(shí)到，有必要借鑒心臟病和糖尿病的最新預(yù)防策略，也就是說，最好針對(duì)多重危險(xiǎn)因素同時(shí)開展研究。

3、開啟大規(guī)模試驗(yàn)

2010年以來，已經(jīng)有好幾項(xiàng)長期隨機(jī)對(duì)照研究逐漸開展。其中，最早發(fā)表結(jié)果的是我們的項(xiàng)目——“芬蘭預(yù)防老年人認(rèn)知損傷與認(rèn)知障礙的干預(yù)研究”（簡稱FINGER）。這項(xiàng)研究重點(diǎn)分明，主要是想在定期提供健康咨詢，及時(shí)觀測(cè)患者心血管健康的前提下，評(píng)估改善飲食、鍛煉身體以及訓(xùn)練思維是如何對(duì)認(rèn)知健康產(chǎn)生影響的。

受試者年齡都在60到77歲之間，包括由631人組成的治療組和629人組成的對(duì)照組。通過歷時(shí)2年的研究，我們觀察他們?cè)谡w認(rèn)知上會(huì)不會(huì)有所不同。為提高試驗(yàn)成功率，我們參照評(píng)測(cè)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（綜合心血管危險(xiǎn)因素、衰老和癡呆，即CAIDE，老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分），選擇了認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)已升高的個(gè)體。

相比對(duì)照組，治療組得到的護(hù)理包括：營養(yǎng)指導(dǎo)、認(rèn)知訓(xùn)練和體育鍛煉，受試者心血管健康狀態(tài)也會(huì)得到更嚴(yán)格的管控。體育鍛煉則包括肌肉力量訓(xùn)練、有氧運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)平衡。

治療組利用計(jì)算機(jī)程序完成了多項(xiàng)認(rèn)知任務(wù)的訓(xùn)練，從而增強(qiáng)執(zhí)行功能（包括計(jì)劃任務(wù)和組織任務(wù)）、記憶和內(nèi)心推理的速度。訓(xùn)練項(xiàng)目每6個(gè)月為一期，在兩期的時(shí)間中，他們要在心理學(xué)家的帶領(lǐng)下完成6次團(tuán)體入門訓(xùn)練，接著每周參加2到3場訓(xùn)練，每場持續(xù)10到15分鐘。此外，還會(huì)安排關(guān)于老年人認(rèn)知變化，以及如何改善記憶等主題的集體討論。

我們也會(huì)定期檢查受試者在代謝方面和血管健康方面的情況，臨床研究護(hù)士曾先后6次測(cè)量了受試者的體重、血壓、臀圍和腰圍。在這2年時(shí)間里，內(nèi)科醫(yī)生還對(duì)受試者的多項(xiàng)檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。在先后4次的評(píng)估工作后，醫(yī)生會(huì)根據(jù)評(píng)估結(jié)果提出改善日常生活習(xí)慣的建議。

FINGER項(xiàng)目對(duì)大部分受試者來說都屬于強(qiáng)化干預(yù)。在開展研究的這兩年時(shí)間中，受試者的生活方式出現(xiàn)了巨大的變化。在嚴(yán)格要求下，大部分受試者成功堅(jiān)持到了最后，只有12%的人在中途提出因健康狀態(tài)要退出試驗(yàn)。此外，治療組中的631名參與者中只有46人表示，在完成任務(wù)的過程中遇到了困難。最普遍的問題在于體育鍛煉帶來的酸痛感。從試驗(yàn)結(jié)果來看，我們可以認(rèn)為，這些標(biāo)準(zhǔn)和要求可以切實(shí)改變個(gè)人的日常生活方式，使受試者在認(rèn)知健康方面受益。

不過，還有更重要的問題值得關(guān)注，這些改變有沒有真正達(dá)到維持認(rèn)知能力的目標(biāo)？

兩年后，治療組的受試者在認(rèn)知方面表現(xiàn)出明顯的進(jìn)步：平均來說，治療組和對(duì)照組的整體認(rèn)知均有提高，但治療組的提高程度比對(duì)照組高25%。另一項(xiàng)分析認(rèn)為，可以把受試者中出現(xiàn)認(rèn)知惡化的人數(shù)作為指標(biāo)，結(jié)果也同樣令人驚訝：兩年后，對(duì)照組中受試者認(rèn)知衰退的風(fēng)險(xiǎn)要高30%。

在隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組的參數(shù)得以提高往往是由多種原因造成的。比如，在第二次參與同樣的測(cè)試時(shí)，受試者通常會(huì)取得更好的成績。但是，F(xiàn)INGER并沒有傳統(tǒng)意義上的對(duì)照組。實(shí)際上，對(duì)照組的受試者也會(huì)定期接受健康咨詢和心血管監(jiān)控，這算是一種小型干預(yù)。

定期檢查和交流也會(huì)對(duì)受試者起到一定的作用，這些經(jīng)歷可能促進(jìn)他們?cè)谝欢ǔ潭壬细淖冏约旱纳盍?xí)慣，從而改善認(rèn)知功能。我們知道，盡管這種安排可能會(huì)縮小兩組結(jié)果的差異，但是，我們有倫理上的義務(wù)，需要確保試驗(yàn)對(duì)對(duì)照組的受試者有一定的好處。當(dāng)然，在拿到試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，我們一點(diǎn)也沒有對(duì)采取干預(yù)手段所取得的成果喪失信心，因?yàn)橹委熃M的進(jìn)步程度確實(shí)比對(duì)照組更加顯著。

治療組的受試者在其他方面也有顯著進(jìn)步，比如一些在日?；顒?dòng)中要用到，但常常隨著衰老而逐漸退化的一些功能。相比對(duì)照組，治療組的執(zhí)行能力改善明顯，高出了83%；內(nèi)心加工速度（完成思維任務(wù)所需的時(shí)間）更顯著，比對(duì)照組高了150%；復(fù)雜記憶任務(wù)的表現(xiàn)（例如記住較長的清單）則高出了40%。

進(jìn)一步研究得出的數(shù)據(jù)，我們還發(fā)現(xiàn)，這些措施對(duì)特定類型的受試者也有好處。因?yàn)閿y帶基因突變（APOEe4），部分受試者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)這些人來說，參與試驗(yàn)對(duì)他們有很明顯的作用。在遵循醫(yī)生建議，接受一系列生活方式的改變后，他們的認(rèn)知評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)顯著提高。這就證明了干預(yù)的有效性。不僅如此，測(cè)量生物標(biāo)記物——端粒（位于染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)）之后發(fā)現(xiàn)，在治療組中，攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因的受試者出現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象：他們的細(xì)胞的老化速率變慢了。

4、深入驗(yàn)證

現(xiàn)在，我們獲得了相當(dāng)充足的證據(jù)，即使年過60，綜合改善飲食、加強(qiáng)鍛煉、積極開展思維訓(xùn)練和社交活動(dòng)，并控制心血管問題，也可以改善患者的認(rèn)知情況。不過，這還只是初級(jí)結(jié)果，接下來還有很多工作需要開展。

在兩年后，受試者的一些認(rèn)知功能有所提高，這只能說明改變膳食與運(yùn)動(dòng)習(xí)慣對(duì)癡呆的形成有影響，并不能證明這些措施能夠預(yù)防癡呆。為了研究能否延緩癡呆癥的發(fā)病時(shí)間，我們必須考慮跨度較長的癥狀前時(shí)期。要知道，不同類型的癡呆癥，有不同類型的癥狀前特征。比如，在診斷出認(rèn)知問題的前15到20年，阿爾茨海默病患者就已經(jīng)開始進(jìn)入病程了。因此，我們有必要跟蹤更長的時(shí)間段。不過，從實(shí)際操作的角度出發(fā)，我們必須考慮多長的時(shí)間是可行的，經(jīng)濟(jì)上也是可以承受的。拉長時(shí)間，有利于我們了解整個(gè)過程，但操作難度會(huì)提高，費(fèi)用也會(huì)相應(yīng)增加。

我們還希望解決另一個(gè)問題。有些患者的大腦已經(jīng)開始出現(xiàn)變化了，但他們還沒有向醫(yī)生報(bào)告自己出現(xiàn)認(rèn)知衰退的現(xiàn)象。對(duì)于他們來說，是不是可以通過抵抗生理變化來延緩疾病發(fā)展？比如在項(xiàng)目中，那些改變生活方式的措施是不是可以推遲認(rèn)知問題的發(fā)生，是不是可以達(dá)到二級(jí)預(yù)防的目的？如果能將癥狀延遲2到5年，那么對(duì)于公共衛(wèi)生來說，已經(jīng)是重大推動(dòng)了。這種延緩意味著許多人很可能不會(huì)接到癡呆的診斷書，因?yàn)樗麄兛赡軙?huì)在此之前死于別的原因。

從FINGER中得到的經(jīng)驗(yàn)還可以為類似的研究提供模型，挖掘流行病學(xué)文獻(xiàn)，找出多重危險(xiǎn)因素，并采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以檢驗(yàn)。

現(xiàn)在，我們不需要再等上十年，讓衛(wèi)生保健專業(yè)人員為病人制定建議了，F(xiàn)INGER項(xiàng)目提供的證據(jù)表明，病人完全可以采取我們之前提到的一些措施。7年前，美國國立衛(wèi)生院在召集的會(huì)議上提出，當(dāng)時(shí)還沒有任何證據(jù)支持的預(yù)防措施；現(xiàn)在，如果再召集一次會(huì)議，結(jié)論就會(huì)比當(dāng)時(shí)的積極多了。

美國國立衛(wèi)生院或許也可從近期發(fā)表的研究結(jié)果論證，阿爾茨海默病發(fā)病率在下降，美國和幾個(gè)歐洲國家各種癡呆癥發(fā)病率都在下降。之所以會(huì)有這樣的趨勢(shì)，或許是因?yàn)槿藗兊弥淖兩罘绞接兄诟纳拼竽X健康后，更自覺地采取了各種措施。

面對(duì)眾多失敗的藥物，預(yù)防或?qū)⒊蔀榭刂评夏臧V呆蔓延的最佳途徑，而這就像針對(duì)其他類型的慢性病一樣，預(yù)防非常重要，需要放在首位。FINGER的研究告訴了我們一些關(guān)鍵信息：為了預(yù)防阿爾茨海默病，什么時(shí)候采取行動(dòng)或許都不算早，也不會(huì)太晚；改變生活方式就可以幫助那些已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知衰退苗頭的人。