病理性焦慮/慢性應激可升高神經(jīng)精神疾病的發(fā)病風險，包括抑郁及癡呆。

慢性應激可引起杏仁核過度活躍、PFC及海馬結(jié)構(gòu)受損，從而損害情緒調(diào)節(jié)功能。

藥理學/非藥理學干預可逆轉(zhuǎn)PFC及海馬神經(jīng)元的損傷。

研究已證實，病理性焦慮及長期應激可導致海馬及前額葉皮層的結(jié)構(gòu)退化及功能受損，從而升高其他精神障礙的發(fā)生風險（如抑郁及癡呆）。

焦慮是一種不安、緊張、對不確定事件擔憂的感覺，主觀體驗常伴隨生理征兆如出汗、顫抖、頭暈及心跳加速。偶爾及短暫的焦慮是生活中必需的部分，但頻繁或持續(xù)存在時可發(fā)展為病理性疾病，干擾工作、學習、人際活動。

焦慮、恐懼、應激三者存在一定相似性，相互關聯(lián)存在，且具有共同的神經(jīng)內(nèi)分泌結(jié)構(gòu)基礎。

▲焦慮更強調(diào)對尚未發(fā)生、甚至不一定發(fā)生的事件的感覺，往往是消極的；

▲恐懼一般是對已確認存在的威脅的反應，對于生存至關重要。但恐懼也可表現(xiàn)為病理性，如恐怖癥。

▲而應激的概念為對某一具體刺激或需求的適應性反應，相比情緒變化更強調(diào)生理狀態(tài)變化。雖然應激本身為適應性反應，但慢性應激屬于病理狀態(tài)——可對免疫、代謝及心血管系統(tǒng)造成巨大損傷。

慢性應激（Chronicstress）可增加嚴重精神障礙如抑郁癥的發(fā)生風險，近期又被發(fā)現(xiàn)與癡呆的發(fā)生存在關聯(lián)。動物及人類試驗中均觀察到，應激可引起杏仁核過度活躍、PFC及海馬結(jié)構(gòu)受損，從而導致情緒調(diào)節(jié)及認知功能受損?？梢姡±硇越箲]/應激可對大腦造成損傷，但這一損傷是可逆的，可通過藥物及非藥物治療逆轉(zhuǎn)。

1.恐懼及焦慮的神經(jīng)學基礎

察覺到環(huán)境中的威脅信號，產(chǎn)生自主神經(jīng)興奮，并產(chǎn)生恐懼及焦慮等情緒——這一過程是通過腹側(cè)神經(jīng)系統(tǒng)介導的。該系統(tǒng)包括杏仁核、島葉、腹側(cè)紋狀體、下丘腦、導水管周圍灰質(zhì)、腹側(cè)前扣帶皮層（ACC）及前額葉皮層（PFC），特別是腹內(nèi)側(cè)PFC（mPFC）及眶額皮層。杏仁核是此環(huán)路中的核心，對恐懼的形成及表達起至關重要的作用，同時也是情緒學習的重要結(jié)構(gòu)?？謶旨敖箲]的神經(jīng)過程簡要來說，就是杏仁核檢測到威脅并產(chǎn)生恐懼焦慮情緒，而內(nèi)側(cè)前額葉皮層及海馬抑制杏仁核活動，在杏仁核與mPFC及海馬的動態(tài)平衡下，即實現(xiàn)了情緒的調(diào)節(jié)。

2.焦慮障礙的功能性神經(jīng)解剖學

焦慮障礙的特點是無法調(diào)節(jié)面對威脅時的情緒。可能的原因為杏仁核及其他邊緣/皮層下區(qū)域的閾值下降、過度激活、傳導功能異常。即焦慮障礙患者在面對威脅時，杏仁核過度活躍，而PFC及海馬活動減退。

焦慮癥患者對環(huán)境中負面信息及威脅更加敏感，這種對于威脅的過度敏感，就是杏仁核作過度激活的結(jié)果，可見于驚恐障礙、社交焦慮障礙（SAD）、單純恐怖癥、廣泛性焦慮障礙（GAD）、創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）中。也有證據(jù)表明上述患者中存在情緒學習能力受損、mPFC活動減退、杏仁核與mPFC的關聯(lián)減弱，表明PFC對杏仁核及中樞神經(jīng)其他腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用減弱。GAD、驚恐障礙、PTSD及社交恐懼障礙患者由于區(qū)分威脅與安全的能力受損，可對中性或良性刺激進行恐懼的泛化。

PTSD患者的海馬體積縮小、功能減退，使患者難以區(qū)分威脅，所以出現(xiàn)不斷重復體驗到之前已消退的恐懼，這種“恐懼重現(xiàn)”是焦慮障礙的發(fā)病機制之一。

3.應激反應的神經(jīng)學基礎

急性應激狀態(tài)下，兒茶酚胺經(jīng)由交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)釋放至外周，同時應激激素皮質(zhì)醇通過中樞下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸釋放增加。下丘腦刺激腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素及去甲腎上腺素，導致自主神經(jīng)變化，如心率增加、血壓升高、呼吸加快、皮膚電導增強，共同構(gòu)成了“戰(zhàn)斗/逃跑反應”。糖皮質(zhì)激素進而在應激反應的反饋抑制中起到重要作用，負責在應激源撤退后解除應激反應。上述過程在各器官的共同作用下，實現(xiàn)各生理因素的動態(tài)平衡，使個體能夠在環(huán)境改變中良好適應，被稱為應變穩(wěn)態(tài)（allostasis）。

急性應激狀態(tài)時，杏仁核作用可引起PFC中多巴胺、去甲腎上腺素水平增高，進而激活藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元。動物實驗中，使用多巴胺或腎上腺素激動劑引起PFC功能激活，使PFC中兒茶酚胺釋放增加，可造成以工作記憶為主的功能受損。由于糖皮質(zhì)激素抑制了神經(jīng)膠質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，及對含有糖皮質(zhì)激素受體的下丘腦及附近腦區(qū)（包括PFC、杏仁核及海馬）的作用，造成兒茶酚胺水平進一步升高。之后糖皮質(zhì)激素敏感的海馬神經(jīng)元對HPA軸進行負反饋調(diào)節(jié)，達到應激反應的終止。因此，海馬及mPFC與杏仁核共同對情緒進行調(diào)節(jié)，并在糖皮質(zhì)激素介導的反饋機制下實現(xiàn)對應激反應的調(diào)節(jié)。

4.病理性焦慮及慢性應激對大腦的影響

頻繁、慢性的應激暴露可導致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)受損，并隨時間推移累及其他相關生理系統(tǒng)，如免疫、代謝及心血管系統(tǒng)功能，升高疾病的發(fā)生風險，包括心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征及神經(jīng)精神障礙。

最近報道稱中年經(jīng)歷過明顯心理壓力的婦女，20年后罹患阿爾茨海默病的風險升高；焦慮癥狀可使老年人罹患阿爾茨海默病的風險升高至2.5倍。在動物模型中發(fā)現(xiàn)，應激水平的糖皮質(zhì)激素能夠引起淀粉樣蛋白生成及tau蛋白積累。

盡管之前的研究并未發(fā)現(xiàn)焦慮與阿爾茨海默病的關聯(lián)，但近期神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)顯示，遺忘型輕度認知損傷（aMCI，一種阿爾茨海默病前驅(qū)癥狀）老年人焦慮嚴重時，發(fā)展為阿爾茨海默病的風險升高，焦慮的風險比為1.33，輕度、中度、重度焦慮可分別引起阿爾茨海默病風險升高33%、78%、135%。同時，aMCI老年人焦慮嚴重度與內(nèi)嗅皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮程度正相關。

5.海馬損傷

研究發(fā)現(xiàn)，無論對于人類或動物，HPA軸慢性長期興奮及繼發(fā)的糖皮質(zhì)激素分泌增加可對海馬結(jié)構(gòu)造成損傷，可導致海馬萎縮、海馬神經(jīng)元形成減少。嚙齒類動物實驗中發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元發(fā)生減少可導致認知障礙、抑郁癥狀、焦慮樣行為，類似結(jié)果也在人類研究中被觀察到，精神障礙（包括抑郁癥及PTSD）患者中發(fā)現(xiàn)存在海馬萎縮及HPA失調(diào)。海馬神經(jīng)元功能異常的轉(zhuǎn)基因小鼠，可表現(xiàn)出聯(lián)想學習受損，出現(xiàn)恐懼與焦慮的泛化。

海馬神經(jīng)元可增強個體在危險情況下對未知事件的預測及判斷能力，從而減輕焦慮與恐懼感，這就解釋了為何在老年癡呆癥個體中，會同時存在認知功能障礙及焦慮、抑郁等情緒障礙。有觀點稱海馬神經(jīng)元的再生修復可作為抗抑郁作用靶點之一。慢性氟西汀暴露可引起海馬組織內(nèi)髓鞘相關基因的表達增強，而該表達水平在小鼠試驗中被證實與焦慮樣行為呈負相關。

6.前額葉皮層損傷

嚙齒類動物實驗中，發(fā)現(xiàn)慢性應激可引起小鼠部分PFC的結(jié)構(gòu)及功能退化，即部分PFC錐體細胞樹突棘受損，導致工作記憶受損。其他動物實驗也得到了一致結(jié)果。慢性應激下PFC樹突棘減少的同時，杏仁核神經(jīng)元樹突棘增加，進一步加劇了杏仁核與PFC功能的失衡。

在人類研究中發(fā)現(xiàn)，暴露于負性事件與PFC灰質(zhì)體積縮小有關。慢性應激也與PFC連接功能降低及對杏仁核的調(diào)節(jié)功能下降相關。3年隨訪試驗中發(fā)現(xiàn)，已緩解的抑郁癥患者相比于未緩解的患者，海馬、前扣帶回、背內(nèi)側(cè)及背外側(cè)前額葉皮層的體積縮小均較少。研究及文獻已表明，應激引起的PFC受損可導致精神障礙，包括抑郁癥及PTSD，但是否在癡呆中也存在相同機制尚不明了，需進一步研究發(fā)現(xiàn)。