GOTTESMANLL等教授早在1973年就認(rèn)識(shí)到了精神障礙遺傳性的問題，但目前精神障礙的診斷分類系統(tǒng)仍是基于癥狀學(xué)而分類的，沒有充分的病因?qū)W的證據(jù)以及與疾病病理機(jī)制相關(guān)的研究作為分類基礎(chǔ)。精神病學(xué)專家們認(rèn)為從基因到臨床癥狀有一個(gè)很長(zhǎng)的距離，這個(gè)“距離”非常難以揭示，因?yàn)榇嬖谥L(zhǎng)時(shí)間的“基因-基因”之間以及“基因-環(huán)境”之間的相互作用。雖然進(jìn)行了許多精神障礙遺傳學(xué)研究但具有強(qiáng)烈遺傳傾向性的疾病——雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)基因至今仍然沒有被證實(shí)。因此，有專家建議通過雙相情感障礙內(nèi)表型的研究來克服其遺傳學(xué)研究方面的弱點(diǎn)。

內(nèi)表型是與基因和神經(jīng)精神疾病臨床癥狀相關(guān)的生物指標(biāo)，可以理解為基因和臨床癥狀之間內(nèi)在聯(lián)系的媒介。針對(duì)內(nèi)表型的研究者認(rèn)為比起復(fù)雜的精神障礙臨床癥狀群，基因是恒定的，同時(shí)基因與癥狀之間的內(nèi)表型變化也相對(duì)不太復(fù)雜。在目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)日益盛行的背景下，內(nèi)表型不僅可以幫助理解風(fēng)險(xiǎn)基因和臨床癥狀之間的聯(lián)系性，同時(shí)對(duì)明確精神障礙的診斷、治療、病理過程以及疾病的預(yù)防也有一定價(jià)值。

認(rèn)知心理學(xué)

針對(duì)雙相情感障礙的認(rèn)知心理學(xué)測(cè)評(píng)發(fā)現(xiàn)許多有趣的現(xiàn)象，有研究報(bào)道動(dòng)詞學(xué)習(xí)和記憶能力的缺陷可能是雙相情感障礙的一個(gè)內(nèi)表型。MACCABE教授通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)青少年期學(xué)習(xí)成績(jī)?cè)谄骄€以上是成年期發(fā)生雙相障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素。另外，BORA教授通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)注意缺陷和執(zhí)行功能不足(如反應(yīng)抑制)也是雙相情感障礙的內(nèi)表型。

興趣減退、樂趣喪失、動(dòng)機(jī)缺乏是雙相抑郁的核心癥狀，而無控制的興奮，動(dòng)機(jī)增強(qiáng)是雙相躁狂的核心癥狀，這些癥狀均指向犒賞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常，犒賞系統(tǒng)對(duì)動(dòng)機(jī)和驅(qū)動(dòng)有著重要的調(diào)節(jié)作用。臨床常用一些相對(duì)簡(jiǎn)單的行為實(shí)驗(yàn)(如貨幣刺激)來評(píng)估雙相情感障礙患者犒賞系統(tǒng)是否存在功能紊亂，但這些測(cè)量方法依據(jù)的是患者目前的情感癥狀，并沒有反應(yīng)出疾病的內(nèi)表型。

多巴胺在大腦犒賞系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，研究人員通過一些物質(zhì)來增強(qiáng)或抑制多巴胺效果，觀察動(dòng)物的行為反應(yīng)來描述疾病的內(nèi)表型。我們可以用大家所熟知的“糖耐量實(shí)驗(yàn)”來類比，“糖耐量實(shí)驗(yàn)”比起空腹血糖或隨機(jī)血糖的測(cè)定對(duì)糖尿病的診斷價(jià)值更高。

行為經(jīng)濟(jì)學(xué)

近些年，行為經(jīng)濟(jì)學(xué)的發(fā)展為人們對(duì)精神障礙的研究提供了一個(gè)新的視野。經(jīng)濟(jì)決定論認(rèn)為行動(dòng)的選擇是大腦中的反應(yīng)，大腦犒賞系統(tǒng)會(huì)評(píng)估一種選擇的價(jià)值，利益最大化的行動(dòng)將會(huì)被選擇和執(zhí)行。動(dòng)機(jī)障礙是情感障礙的一個(gè)核心特征，行為經(jīng)濟(jì)學(xué)有可能對(duì)雙相障礙的研究產(chǎn)生革命性的影響，通過對(duì)雙相障礙患者進(jìn)行的實(shí)用性期望的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者由于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估調(diào)節(jié)功能的異常而使得躁狂-抑郁非常容易切換。進(jìn)一步的研究有可能揭示這種實(shí)驗(yàn)是否能夠反映情感障礙患者的病理過程，這對(duì)情感障礙的精準(zhǔn)治療有重要價(jià)值。

功能成像

通過功能成像技術(shù)可以評(píng)估雙相障礙患者的腦功能和結(jié)構(gòu)及其化學(xué)成分的變化。情感障礙的一個(gè)比較好的研究范式是對(duì)面部表情的評(píng)估；同時(shí)，皮層下神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)是一個(gè)相對(duì)一致性的實(shí)驗(yàn)范式；大腦邊緣區(qū)域(杏仁核、海馬旁回、紋狀體)與前額葉皮層結(jié)合區(qū)腦電活動(dòng)的減少，這種范式不僅在雙相障礙患者中存在，同時(shí)在情感障礙疾病譜中均有存在，包括單相抑郁和焦慮障礙。

有研究證實(shí)皮層下活動(dòng)增強(qiáng)的病人對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)比活動(dòng)不強(qiáng)的病人的要好，抗抑郁藥物可能對(duì)邊緣活動(dòng)增強(qiáng)的情感障礙患者效果更佳，這些研究的發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床治療是有一定幫助的。此外，深部腦刺激對(duì)邊緣腦區(qū)活動(dòng)增強(qiáng)的患者也有較好的療效，MAYBERG教授和他的同事們最近發(fā)現(xiàn)，深部腦刺激不僅對(duì)單相抑郁有效，而且對(duì)雙相抑郁也有較好療效，且不會(huì)使其轉(zhuǎn)變?yōu)樵昕窕蜉p躁狂的風(fēng)險(xiǎn)增加。

結(jié)構(gòu)成像

近些年雙相情感障礙的結(jié)構(gòu)成像研究產(chǎn)生了四項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)：①雙相情感障礙患者前扣帶的腦容量異常、白質(zhì)的完整性降低與其遺傳風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。②在雙相情感障礙的疾病進(jìn)程中，區(qū)域性腦容量減少。③與未使用鋰鹽治療的患者相比，使用鋰鹽治療的雙相障礙患者的腦容量更大。④雙相情感障礙患者的白質(zhì)萎縮程度比正常人群要高。

有證據(jù)表明，過量使用皮質(zhì)激素、谷氨酸的神經(jīng)毒性、線粒體功能障礙以及應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少都可能導(dǎo)致大腦灰質(zhì)的減少。這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和或神經(jīng)毒性在雙相障礙疾病進(jìn)程中的不同作用，可能會(huì)增加雙相障礙復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其治療的分化有重要的影響。

此外，有證據(jù)表明灰質(zhì)體積增加可以作為鋰鹽治療雙相障礙的一個(gè)長(zhǎng)期療效觀察指標(biāo)。在大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的情況下，神經(jīng)保護(hù)藥物，如鋰和丙戊酸，可能是最好的治療方案，因?yàn)樗鼈兙哂猩窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用，可以抑制潛在的臨床癥狀。

在腦血管損傷和偏頭痛的老年患者中，常會(huì)發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)異常的高信號(hào)狀態(tài)。而在雙相情感障礙中，這種改變通常會(huì)在發(fā)病前或發(fā)病不久之后出現(xiàn)。這表明，導(dǎo)致神經(jīng)萎縮和細(xì)胞死亡的神經(jīng)可塑性和細(xì)胞彈性的損害，可能是雙相情感障礙的一個(gè)重要病理過程。這些結(jié)構(gòu)影像學(xué)的變化都可以作為雙相情感障礙的內(nèi)表型來進(jìn)一步研究。

核磁共振光譜學(xué)

核磁共振光譜學(xué)是一種相對(duì)較新的成像方法，其可以測(cè)量大腦某些特定遞質(zhì)的濃度。利用該技術(shù)對(duì)雙相情感障礙患者進(jìn)行大腦遞質(zhì)濃度進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)了雙相障礙患者前額葉皮質(zhì)谷氨酸復(fù)合物(glutamate/glutamine,Glx)的濃度增加，也就是在任何所檢測(cè)的雙相障礙患者前額葉腦區(qū)均有增加，而不考慮是何種藥物治療。Glx反映了谷氨酸和谷氨酰胺的總濃度，對(duì)于這一發(fā)現(xiàn)，我們必須考慮到Glx并不是直接的谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)濃度。因?yàn)榇竽X中只有20%的谷氨酸是作為神經(jīng)遞質(zhì)功效的，而其余80%的谷氨酸是作為一種代謝產(chǎn)物存在的。

從這個(gè)意義上說，雙相情感障礙可以被認(rèn)為是一種腦代謝性障礙。線粒體代謝功能的抑制導(dǎo)致了谷氨酸濃度的增加，這表明線粒體功能障礙在雙相情感障礙的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。有證據(jù)表明，低谷氨酰胺水平與氯胺酮良好的抗抑郁效果之間存在關(guān)聯(lián)，情緒穩(wěn)定劑，如鋰、丙戊酸和拉莫三嗪，均有調(diào)節(jié)谷氨酸系統(tǒng)的功效。這些雙相障礙內(nèi)表型的研究對(duì)雙相障礙的靶向治療是有價(jià)值的。

免疫學(xué)

與健康成人和單相抑郁癥患者相比，雙相障礙患者的過早死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1.5～3倍，而且不考慮自殺的風(fēng)險(xiǎn)因素。這種過高死亡率的主要原因被認(rèn)為是與軀體疾病的高共病率引起的，高達(dá)80%的雙相障礙患者同時(shí)也患有代謝和/或心血管疾病。這不能僅歸因于藥物治療的副作用或患者不健康的生活方式，而是雙相障礙疾病本身病理過程的一部分。

基于免疫學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，雙相情感障礙是一種多系統(tǒng)炎癥性疾病。這一假說是基于在雙相情感障礙患者中觀察到如IL-6，IL-10，TNF-a等炎癥因子的增加，而同樣的變化也出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)疾病中。IL-6與雙相情感障礙的癥狀惡化及疾病晚期癥狀有關(guān)。臨床上針對(duì)免疫過程的治療方法對(duì)雙相障礙患者顯示出較好的療效，同時(shí)這些治療方法對(duì)于減少雙相障礙患者的復(fù)發(fā)率和死亡率也有幫助。