日前，著名精神病學家、邁阿密大學精神與行為科學系主任CharlesNemeroff博士接受精神科播客Psyched的邀請，圍繞抑郁癥的癥狀、流行病學、與其他軀體疾病（如心血管病及糖尿病等）的相關性等話題進行了討論，展望了未來的研究方向及有潛力的抗抑郁治療，并號召精神科醫(yī)生重視炎性因子指標的意義。

該訪談實錄發(fā)表于PsychiatricTimes。以下為部分內(nèi)容要點：

關于抑郁癥

與其他疾病一樣，抑郁癥是一組綜合征，或者說是一組癥狀的集合。抑郁癥非常常見，大約11%的男性和21%的女性在一生中的某個時刻會罹患抑郁癥。

根據(jù)DSM-5，診斷抑郁癥需要滿足九個標準中的至少五個，比如睡眠紊亂，表現(xiàn)為難以入睡、難以維持睡眠、早醒等，但也有一小部分患者表現(xiàn)為睡眠過多。一些患者的食欲會有非常明顯的下降，大部分患者體重下降，但也有少數(shù)患者體重增加。其他癥狀包括難以集中注意力、難以思考、難以做決定等。

很顯然，我們最擔心的抑郁癥狀是自殺。自殺是全美排名第十位的死因；關鍵在于，前十位中只有自殺呈上升趨勢，其他諸如卒中、癌癥、心臟病等都在下降。然而，自殺只是抑郁的其中一個問題，抑郁癥是一種很糟糕的綜合征，它的關鍵在于無法體驗到快樂。你可以想想你人生中最難熬的一段時間，比如失去摯愛、失業(yè)、關系破裂等；如果罹患抑郁癥，你成天都會有那種感覺，而且你不知道為什么會這樣。

抑郁癥患者常會有這種無助感和無望感，自殺觀念也會隨之而來。

單純振作是不夠的

首先，一個非常重要的事實是，抑郁是一種全身性疾病，影響整個身體。罹患抑郁猶如硬幣的兩面，抑郁是其中一面，另一面是你同時非常容易罹患其他軀體疾病，包括糖尿病、心臟病、特定種類的癌癥、卒中等。抑郁是一種致死性疾病，不僅僅是通過自殺，還會通過疾病的生物學進程殺死你，縮短你的預期壽命。總之，抑郁相關的生物學改變不僅發(fā)生在大腦，也發(fā)生在整個身體內(nèi)。

很多人認為，抑郁癥完全是腦子出了問題，「振作」一下就好了。退一萬步講，就算抑郁癥只發(fā)生在腦子里，你也不能單純靠振作戰(zhàn)勝它。一般情況下，我們總不能跟一名癲癇患者說：「你知道吧，你要做的就是別再犯癲癇了。」這可能嗎？

有人會對重度抑郁患者說：「你需要鍛煉?！故聦嵣?，如果你已經(jīng)抑郁到一定程度，漢密爾頓抑郁量表35分，成天睡不著覺，無法集中注意力，感覺什么都不對勁，你還打算出去跑步抗抑郁嗎？通過自身努力戰(zhàn)勝抑郁癥，這只在一定限度內(nèi)成立，否則毫無意義。

抑郁癥與軀體疾病

如上所述，抑郁可通過多種方式升高患者的死亡風險；但至少在精神科，我們所關注的主要還是自殺，其他問題討論得很少。多年來，我一直致力于研究為什么抑郁患者更容易罹患心臟病、心肌梗死及卒中，并花了將近20年的時間與美國心臟協(xié)會（AHA）斡旋，才讓他們心甘情愿地在官方網(wǎng)站上將抑郁列為心臟病的高危因素。

我真希望把當時的談話記錄下來。當時的AHA主席——我就不說是誰了——跟我說：「跟你講，我們之所以不把抑郁列為危險因素，是因為你還沒能證明，如果你有效治療抑郁，你就可以真的降低心臟病風險?！刮腋f：「你等等吧，你的網(wǎng)站上把遺傳高危因素都列進去了，關鍵是也沒有證據(jù)顯示你能改變這些遺傳因素，然后降低風險?！谷缓螅烤蜎]有然后了。

還好，在我卸任美國精神科醫(yī)師協(xié)會主席很久之后，我們終于成功地讓他們把抑郁列進去了。然而，精神科疾病也是生物性的疾病，影響大腦外加身體的其他部分，大家對于這個觀念的認識仍然有所偏差。

事實上，抑郁患者的大腦和身體內(nèi)無疑發(fā)生著某些異常的進程。很多年前，在你（指主持人）還在上小學的時候，我們就發(fā)表了一項研究：沒有用藥的抑郁患者存在易凝血體質(zhì)，血小板凝集級聯(lián)反應有很基礎的問題，累及其中很多步驟，不僅是血小板初始激活階段，也包括最終的血栓形成。相比于非抑郁患者，抑郁患者形成血栓的風險要高得多。

抑郁癥與炎癥

凝血只是一方面，抑郁患者的氧化應激也有大概五六種異常。目前大家關注的一個事實是，抑郁患者相當一部分炎性因子的水平顯著升高，而炎癥反應也參與了上述所有疾病的進程，包括糖尿病、卒中和心臟病。

很多meta分析都發(fā)現(xiàn)了這一點，不是所有的炎性因子水平都升高，但C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）等其中相當一部分都是顯著升高的。AHA給CRP設置了一個臨界值，高于這個值即為心肌梗死的高危因素，而很多抑郁患者都達到甚至高于這個水平。

現(xiàn)在市面上有很多所謂的「抗炎食物」或「抗炎食譜」之類。事實上，從進化角度出發(fā)，炎癥反應是非常重要的適應手段，可以有效對抗細菌及病毒入侵者，甚至對抗某些癌癥。然而我們也知道有很多種炎性疾病，如肉芽腫、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎、狼瘡等，這些疾病的實質(zhì)都是炎癥反應。此外，阿爾茨海默病（AD）、卒中、心臟病、某些種類的癌癥也伴隨著炎癥反應的升高。

你的患者中有三分之一這次只看過你這一個大夫?？紤]到這些患者面臨著較高的心臟病及卒中風險，你其實應該去查一下他/她的炎性因子。就我個人而言，我會給所有的患者查CRP。如果你這么做了，你會很驚訝地發(fā)現(xiàn)，有多少患者已經(jīng)處于風險中，而你卻渾然不知。

就治療而言，在精神科，我們一般認為單藥治療是值得提倡的。然而STAR*D的結(jié)果一出，我們發(fā)現(xiàn)只有28%的抑郁患者能從西酞普蘭單藥治療中獲得治愈，這個比例著實不高。如果你去腫瘤科看看，你就會發(fā)現(xiàn)沒人用的是單藥治療，大家都在用三藥聯(lián)合的化療、放療之類。大腦是如此復雜的一個器官，而抑郁可以影響大腦的方方面面，包括不同的腦區(qū)、神經(jīng)回路、遞質(zhì)系統(tǒng)等等，一種抗抑郁藥真的夠用嗎？

不遠的將來，我們可能會去常規(guī)評估抑郁患者的炎性因子水平，而某種抗炎治療也可能進入抗抑郁治療方案。我們也能更好地了解，心理治療能否影響炎癥進程。事實上，認知行為治療（CBT）降低炎性標記物水平或許并非天方夜譚。這些都值得進一步去探討。

抑郁癥患者癥狀急劇變化，應考慮到這種疾病

一、研究背景

抗NMDA受體腦炎是一類自身免疫性疾病，在患者的血清或腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體的抗體，最早由Dalmau及其同事在2007年發(fā)現(xiàn)。該類疾病的流行病學特征尚不清楚，但死亡率可以高達25%。有研究對500例抗NMDA受體腦炎患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)該病臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)病人表現(xiàn)出急性的精神病性癥狀，主要癥狀包括幻覺、妄想、躁狂發(fā)作、激惹、異常行為或認知障礙、語言功能障礙、抽搐、運動障礙、意識不清、自主神經(jīng)及呼吸狀況的不穩(wěn)定。

DalmauandManeta等將抗NMDA受體腦炎分為三個時期：前驅(qū)期、中間期（包括精神癥狀）、后期（包括軀體癥狀）。一項研究納入了100例該病患者，發(fā)現(xiàn)86例表現(xiàn)出非特異的前驅(qū)期癥狀，如低熱、頭痛、呼吸及胃腸道癥狀。前驅(qū)期后5天到2周，患者可能出現(xiàn)以下精神癥狀：激惹、幻覺、妄想、躁狂及認知障礙，多數(shù)患者最終出現(xiàn)抽搐、運動障礙、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定或低通氣狀態(tài)。

盡管年輕女性更易患該病，但任何年齡均可發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，26%-59%的女性患者會共病卵巢腫瘤。該類患者最初多數(shù)會就診精神科，且由于精神癥狀比較突出，常常被誤診為精神分裂癥。在本研究之前，僅見1例16歲女性抑郁癥患者，最終被確診為抗NMDA受體腦炎的報道。

二、病例介紹

患者為52歲女性，本次入院前6年逐漸出現(xiàn)情緒低落，感覺自卑、無望，以及失眠、思維遲緩、社會功能下降；沒有興趣做任何事情，有自殺的想法但無行為。家人和患者均未重視，未就醫(yī)。入院前1月，患者抑郁情緒加重，感覺沒有價值、有罪以及反復出現(xiàn)自殺想法，同時出現(xiàn)關系和被害妄想以及評論性幻聽，伴異常行為，如無故自笑、喊叫、罵人，并有時不認識丈夫和女兒。食欲和睡眠差。

既往6年前因?qū)m頸癌進行過子宮切除術，雙側(cè)卵巢和輸卵管切除術及術后放化療。否認吸煙和飲酒。否認酒精和其他精神活性物質(zhì)使用?；颊吲c女兒常單獨生活、由于工作原因丈夫很少回家。否認精神疾病家族史。

入院后查體，患者生命體征平穩(wěn)，軀體和神經(jīng)系統(tǒng)查體、血便常規(guī)、血糖、肝腎功未見顯著異常?？辜谞钕?a target="_blank" href="http://www.coldnoir.com/product/00811.html" name="InnerLinkKeyWord">球蛋白抗體273.80IU/ml（參考值＜115），抗甲狀腺過氧化物酶抗體596.10IU/ml（參考值＜34），F(xiàn)T3為3.35pmol/L（參考值3.60-7.50）。心電圖、腦電圖以及經(jīng)顱多普勒超聲未見異常。抗核抗體滴度為1:1000，未查見抗核抗原抗體和心磷脂。腦MRI發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉小缺血灶。由于不配合，入院時無法完成認知測試。

入院后診斷為伴有精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作，給予文拉法辛緩釋劑75mg早，5天后調(diào)整為150mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg早、15mg晚，并合并兩次改良電休克治療。5天后，睡眠改善，但情緒仍低落，并仍有被害妄想，聽幻覺和異常行為。住院1周后，病情加重，出現(xiàn)言語紊亂，定向力障礙，不認識家人并分不清所處地點；整夜坐立不安，反復飲水，早晨病情程度較輕。

考慮到病情快速變化，請神經(jīng)內(nèi)科會診后建議行腰穿檢查。腦脊液壓力、外觀、細胞、蛋白、糖、氯、IgG合成率未見異常，未查見細菌、結(jié)核桿菌以及真菌。CASPR2,AMPA1-R,AMPA2-R,LGI1和GABA2-R以及Hu,Ri,Yo,PNMA2(Ma2/Ta),和CV2/CRMP2NMDA受體抗體檢查，發(fā)現(xiàn)特異性IgG抗NR1抗體滴度為1:100（臨界值1:10）。診斷修正為：伴精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作共病抗NMDA受體腦炎。

住院15天后，患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。靜脈給予甲強龍1000mg/天，免疫球蛋白20g/天，治療5天，并繼續(xù)給予文拉法辛緩釋劑75mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg晚。2周后定向障礙、行為異常、幻覺以及妄想基本消除。出院時情緒仍較低，不想說話，不想動。

出院2月后隨訪，情緒穩(wěn)定，食欲睡眠改善，未見認知和行為異常。腰穿檢查特異性IgG抗NR1抗體滴度為1:10。繼續(xù)給予文拉法辛緩釋劑75mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg晚。

三、討論

本個案是目前第2例重度抑郁發(fā)作與抗NMDA受體腦炎共病的報道，診斷依據(jù)為腦脊液中特異性IgG抗NR1抗體滴度升高，精神癥狀在靜脈輸注甲強龍和免疫球蛋白后得到顯著改善。

既往觀察到該病的卵巢畸胎瘤發(fā)病率較高，但關系不明確，治療包括腫瘤切除。本例患者在腫瘤切除后出現(xiàn)情緒低落，而精神癥狀在入院前1月才出現(xiàn)。由于患者從未接受治療和就診，因此6年前腦脊液中抗體情況無法得知?；颊叩膶m頸癌和抗NMDA受體腦炎發(fā)病的關系尚不清楚。另外，患者經(jīng)過免疫治療后精神癥狀緩解，但抑郁情緒仍然存在?？筃MDA受體腦炎盡管表現(xiàn)多樣，但主要為精神癥狀。綜上，我們認為該患者應考慮為伴精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作與抗NMDA受體腦炎的共病，而單一疾病很難解釋該例患者。

該例患者的甲狀腺激素和甲狀腺抗體水平表現(xiàn)異常，需考慮橋本腦炎的可能性；但是，本例患者并未表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)體征、抽搐以及異常腦電圖?？筃MDA受體腦炎患者往往存在異常腦電圖，如局灶性、彌散性慢波、癲癇波或德爾塔刷（deltabrush），但該例患者的腦電圖正常。既往有報道33歲女性患者腦電圖同樣正常，其腦電圖的改變無特異性。因此，通過單一的實驗室檢查較難明確診斷該病。

目前研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDA受體腦炎出現(xiàn)急性精神病性癥狀與NMDA受體的抗NR1NR1a,NR2a和NR2b的IgG抗體有關。NMDA受體的抗體主要抑制丘腦和額葉皮層的突觸前γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元受體活性，使突觸后谷氨酸神經(jīng)元活動脫抑制，導致這些腦區(qū)的谷氨酸和多巴胺信號通路調(diào)控異常，而這些通路異常也與精神分裂癥的發(fā)病有關。

有研究分析了70例重度抑郁患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)2例抗NMDA受體腦炎陽性。結(jié)合本個案，提示抗NMDA受體腦炎可能與抑郁有關，但確切的關系仍不清楚。另外，該研究中2例患者NMDA受體的亞型與本個案不一樣，也說明抗NMDA受體腦炎與抑郁癥之間關系的復雜性。

臨床上治療該病時，對于治療效果的評估，檢測抗NMDA受體的抗體滴度變化是有必要的。另外，我們僅對患者進行了8周的隨訪，盡管患者的情緒穩(wěn)定，未見情緒低落、幻覺以及異常行為，但是有必要進行更長期的隨訪來明確診斷和治療以及長期的結(jié)局。

四、結(jié)論

本個案提示，對于一名長期診斷抑郁癥的患者，如果出現(xiàn)新發(fā)的急性精神癥狀，且癥狀變化較快，并伴有定向障礙，即便一些檢查如腦影像、腦電圖或腦脊液常規(guī)未見異常，精神科醫(yī)師也需要考慮到抗NMDA受體腦炎的可能性。本報道也提示，有必要進一步研究自身免疫疾病與抑郁癥和精神分裂癥潛在的發(fā)生和發(fā)展的關系。