“老年癡呆癥”又刷屏了。

不過這次似乎是個好消息，剛剛過去的周末，因為國家藥監(jiān)局“有條件批準(zhǔn)輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市”，滿屏的“蘇大強(qiáng)有救了”、“記憶的橡皮擦不再擦了”標(biāo)題充斥在各類報道中。

對此，老百姓關(guān)心的問題大多是“什么時候能上市？”“哪里能買到？”“價格怎么定？”“能不能進(jìn)醫(yī)保？”

一片鑼鼓喧天的隔壁是醫(yī)藥界的“冷靜”。

業(yè)內(nèi)對于這個號稱“填補(bǔ)了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白”的國產(chǎn)新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）質(zhì)疑重重，包括對其臨床試驗設(shè)計、原理和機(jī)制、試驗數(shù)據(jù)、綠谷歷史產(chǎn)品等問題。

藥畢竟不是保健品，看看這些問題是什么、能不能解決，再來決定要不要吃也不晚。

這個藥到底是什么？

根據(jù)國家藥監(jiān)局公告：這個藥“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。該藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持。”

同時，“國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。”

“海藻提取物”和“低分子酸性寡糖化合物”是什么？

“也就是說這個藥的核心成分是從海藻中提取出來的，不是單一組分，是一個天然提取物。一般化學(xué)藥物主要起作用的活性成分是非常明確的。”一位業(yè)內(nèi)研發(fā)此類藥物的科學(xué)家在接受21新健康采訪時解釋，“九期一是一個混合物，成分比較復(fù)雜。所以它在生產(chǎn)時可能會遇到質(zhì)量控制方面的問題：如何保證每一批次的成分穩(wěn)定？不同批次之間的一致性是有難度的。”

上述國家藥監(jiān)局的批件中也提到，要求申請人完善其分析方法，“也反映出這個藥的分析技術(shù)可能還不夠成熟，這可能給質(zhì)量控制帶來困難。”

這個藥的研究者是誰？根據(jù)綠谷和中科院上海藥物研究所公告，“九期一是由中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊，堅持22年，在中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。”

對于老百姓們最關(guān)心的如何“吃藥”問題，11月3日，上海市政府針對此藥物獲批舉辦了新聞發(fā)布會。上海綠谷制藥有限公司董事長呂松濤表示，綠谷準(zhǔn)備在11月7號投產(chǎn)第一批藥，在12月25號左右，會把藥物鋪到全國，也就是在國內(nèi)醫(yī)院、藥房等渠道中，能夠讓患者買到并用上這款新藥。產(chǎn)能方面，綠谷第一條生產(chǎn)線的原料生產(chǎn)能力可以滿足一年200萬人的需求量，制劑目前可以滿足一年50萬人的用量。為了繼續(xù)擴(kuò)大產(chǎn)能，正在建設(shè)專門車間，以最大化滿足患者需求。九期一在上市申請過程中，國家及上海市的社保部門都給予了很大關(guān)注，呂松濤相信該藥進(jìn)入國家醫(yī)保目錄應(yīng)該說沒有懸念，唯一的懸念就是時間問題。

質(zhì)疑焦點：臨床試驗

業(yè)界對于九期一的質(zhì)疑大多針對臨床試驗的設(shè)計、數(shù)據(jù)和療效。“關(guān)鍵是九期一的臨床數(shù)據(jù)不充分。”上述研發(fā)人員認(rèn)為。

根據(jù)綠谷新聞通稿：共有1199例受試者參加了該藥物的1、2、3期臨床試驗研究。其中3期臨床試驗由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織，在全國34家三級甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗由新藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)艾昆緯（原昆泰）負(fù)責(zé)管理。

為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p<0.0001）。九期一對患者的認(rèn)知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

一是臨床試驗設(shè)計。“九期一至少跟目前國際上公司做的設(shè)計是完全不一樣的。它既是對癥治療也是對因治療。所謂對因治療，目的是真正改變疾病進(jìn)程，比如延緩疾病發(fā)展或者阻止、逆轉(zhuǎn)，但是目前在阿爾茨海默領(lǐng)域，一般沒人敢提逆轉(zhuǎn)。”

新聞通稿中，九期一3期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心肖世富教授表示：“阿爾茨海默病目前的藥物治療還是對癥治療，且可供選用的藥物不多，不能延緩或阻止病程進(jìn)展?；诰牌谝唬康男伦饔脵C(jī)制和獨特的臨床療效特征，相信該藥能夠為阿爾茨海默病治療提供新方案。”

九期一3期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科專家張振馨教授表示：“我從事老年癡呆研究50年，參與了多個藥物的國際多中心研究，始終沒有找到對阿爾茨海默病令人滿意的治療藥物，九期一？36周的臨床試驗結(jié)果令人振奮，終于讓我們看到了希望和曙光，我為全球患者和家屬感到由衷的高興。”

上述研發(fā)人員認(rèn)為，現(xiàn)在國外不少臨床實驗中的受試者中有相當(dāng)一部分已經(jīng)在使用標(biāo)準(zhǔn)療法，比如多奈哌齊和美金剛（均為已獲批多年藥物）。而九期一的入組患者看起來是“沒有用基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)治療的。如果病人已經(jīng)在用其他藥物治療了，再用九期一，與安慰劑組的差別是否有那么大也不好說。”

二是效果。九期一3期臨床做了36周，達(dá)到了“改善認(rèn)知”的效果，“國外的臨床試驗一般至少在18個月以上。”

另一個令人困惑和讓大多數(shù)人質(zhì)疑的數(shù)據(jù)來源于24~36周的關(guān)鍵時間段，安慰組的患者突然惡化，差值一下子擴(kuò)大到2.54。也就是說，用九期一和不用的患者療效出現(xiàn)了顯著差異。這也是上述新聞通稿中提到的認(rèn)知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分。

“但實際上，此前多奈哌齊的臨床試驗中，六個月的數(shù)據(jù)評分就能達(dá)到三分或四分以上。也就是說，九期一的治療效果或許并沒有比已有藥物更好。假如它的臨床試驗跟現(xiàn)有藥物做頭對頭比較，證明它比現(xiàn)有上市藥物更好，那更容易得到國內(nèi)外同行認(rèn)可，未來的市場也會大很多。”

不過據(jù)綠谷方面稱，“已做好生產(chǎn)、銷售的各項準(zhǔn)備，藥品將在年內(nèi)投放市場。同時，綠谷將啟動九期一？上市后研究和真實世界研究，并正在積極推進(jìn)國際多中心臨床研究項目，期望早日惠及全球患者。”

三是該藥物頗為“玄妙”的研發(fā)機(jī)制。據(jù)綠谷的新聞通稿：該藥主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員介紹，臨床前作用機(jī)制表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機(jī)制，為深度理解九期一？臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。

對于通過腸道菌群來減少中樞炎癥進(jìn)而改善認(rèn)知這種機(jī)制，“可能大多數(shù)做神經(jīng)科學(xué)研究的人還是心存疑問的。”一位業(yè)內(nèi)研發(fā)人員對21新健康表示，“不是說它一定沒有這種可能性，但目前九期一所展示出來的東西和數(shù)據(jù)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，在該藥的臨床上也沒有使用相關(guān)生物標(biāo)記物或者獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。不僅僅是神經(jīng)性疾病，腸道菌群在其他疾病里到底怎么起作用？多大程度上會影響到疾病的發(fā)生發(fā)展或者預(yù)防？現(xiàn)在依然不是很清楚。”

據(jù)公開資料，CellResearch是每月經(jīng)同行評審的細(xì)胞生物學(xué)科學(xué)雜志。由中國科學(xué)院主管、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所主辦、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心承辦；為中科院、國家自然科學(xué)基金委重點支持期刊。2006年擔(dān)任主編的裴鋼院士從國際知名科技期刊引進(jìn)李黨生博士擔(dān)任編輯工作，并于2006年啟動了與國際著名出版集團(tuán)自然出版集團(tuán)（NPG）的合作。

國內(nèi)超國外了嗎？

阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)在全球制藥研發(fā)屆大名鼎鼎，最大的原因大概是它是制藥研發(fā)史上失敗率最高的疾病藥物。

阿爾茨海默癥即Alzheimer'sdisease，簡稱AD，是最常見的神經(jīng)退行性疾病，因大腦逐漸退化而引起記憶、日常功能減退和行為障礙問題，俗稱“老年癡呆”。癡呆癥患者有多種類型，阿爾茨海默病占比最大，約占所有病例的60-70%。比如頻頻見諸于報端的老年人迷路走失，這類記憶減退、障礙是AD患者最典型的癥狀之一。

阿爾茨海默癥是一種至今無法治愈的疾病，也是全球藥物研發(fā)史上成功率最低的領(lǐng)域。

截至目前，美國FDA批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病的藥物共有五個，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市后，真正意義上的新藥至今沒有再出現(xiàn)，研發(fā)失敗率高達(dá)幾乎百分百。

阿爾茨海默病是大小藥企們臨床試驗的大型“墳場”，對于患者來說，更是面臨著“無藥可治”的境地。由于阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機(jī)制至今尚未明確，現(xiàn)有藥物和認(rèn)知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒有治愈的方法，也沒有有效減緩疾病進(jìn)程的藥物。

十天前，美國生物制藥公司渤?。˙iogen）及其合作伙伴衛(wèi)材（Eisai）宣布，在與美國食品和藥物管理局（FDA）磋商后，他們計劃在2020年初向FDA提交aducanumab（早期阿爾茨海默氏癥治療藥物）的《生物制劑許可證申請》（BLA），并將繼續(xù)與包括歐洲和日本在內(nèi)的國際市場監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行對話。

消息一出，業(yè)界震驚，因為此前這已經(jīng)是一項被判“死刑”的臨床試驗。今年3月21日，渤健宣布終止阿爾茨海默癥藥物aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，因為獨立委員會評估其很可能難以達(dá)到預(yù)期療效。

今年1月30日，羅氏宣布終止crenezumab治療早期阿爾茨海默病患者（前驅(qū)或輕度AD患者）的兩項III期CREADI和CREAD2臨床研究。其作出此決定，同樣是因為獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會對于其療效的擔(dān)憂。

2018年6月，阿爾茨海默研發(fā)領(lǐng)域的老大哥禮來和阿斯利康宣布終止了治療阿爾茨海默病的全球III期臨床試驗項目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東宣布終止其III期項目verubecestat、強(qiáng)生宣布終止BACE抑制劑atabecestat的II/III期項目后，又一個倒在阿爾茨海默病研發(fā)戰(zhàn)場上的巨頭。

同時，lanabecestat也是禮來在2016年底solanezumab（Aβ抑制劑）III期失敗之后，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默病項目。

可以說，“老年癡呆”的研發(fā)天空一片陰霾，是跨國藥企們折戟的大型戰(zhàn)場。幾百億的資金不斷扔進(jìn)“水里”，卻毫無回應(yīng)。

但這是一個只要成功，就可以橫掃市場的“重磅炸彈”，年銷售額至少十億美金起步。長期以來，阿爾茨海默氏癥藥物一直被認(rèn)為是生物制藥研發(fā)中最大的蛋糕，具有數(shù)十億美元的潛力。如果渤健可以說服監(jiān)管機(jī)構(gòu)，他們將完成行業(yè)歷史上最戲劇性的轉(zhuǎn)變。

也因此，各國藥物機(jī)構(gòu)都面臨著一定的壓力，這不僅是一種市場巨大的藥物，也是一種“政治正確”的藥物。

根據(jù)渤健公告，之前宣布失敗的兩個全球III期臨床試驗分別是EMERGE（1638例患者）和ENGAGE（1647例患者），是多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組研究試驗，旨在評估aducanumab的療效和安全性。這項研究的主要目的是評估每月劑量的aducanumab與安慰劑相比，在減少認(rèn)知和功能障礙方面的功效。

此次重新申請的理由是，雖然此前失敗了，但是渤健表示“針對更大數(shù)據(jù)、更大劑量的新分析表明，EMERGEIII期研究達(dá)到了其主要終點，有顯著的臨床效果。且另一個試驗ENGAGEIII期研究中一部分患者接受了高劑量后的結(jié)果支持了EMERGE的發(fā)現(xiàn)。”

在3月份決定終止試驗時，渤健的主要分析數(shù)據(jù)是截至2018年12月26日的可用數(shù)據(jù)，共涉及1748例有機(jī)會完成18個月研究期的患者。但之后產(chǎn)生了更大數(shù)據(jù)集，其中包括3285名患者，其中2066名患者有機(jī)會完成整個18個月的治療。

對于渤健的“起死回生”，F(xiàn)DA會不會批準(zhǔn)其上市還是未知數(shù)。“這里面肯定還是有一些不確定性的，類似失敗的臨床試驗再申請這樣的操作，在我印象中是沒有的。”10月23日，北坡生物科技有限公司創(chuàng)始人李文凱在接受21新健康采訪時表示，同意遞交新藥申請的原因可能有幾方面原因。

“一是最近幾年FDA放松了一些藥品審批的要求，尤其是像AD這樣很長時間沒有新藥的疾病，面臨整個社會面臨巨大壓力；二是制藥公司也在呼吁FDA調(diào)整審批要求，因為大家燒了這么多錢，到目前為止還沒有真正的有效藥物；三是AD這個病本身給美國社會造成了很大的負(fù)擔(dān)；另外在美國患者組織是很有影響力的，美國社會對于阿爾茲海默癥的認(rèn)知度非常高，美國也有國家性阿爾茲海默癥法案，在奧巴馬時期通過。所以不管從政策、輿論還是民意方面，都有比較大的推力，希望能夠讓有可能改變疾病進(jìn)程的或者有一定治療效果的藥物能夠早點上市。”