2019年11月3日中國科學(xué)院上海藥物研究所傳出的信息表明，由中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司研發(fā)的一款治療阿爾茨海默癥的新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）已通過國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，其可用于輕度至中度阿爾茨海默癥，改善患者認(rèn)知功能。也是全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物。借了上海試點(diǎn)藥品上市許可持有人制度、推動創(chuàng)新研發(fā)成果的東風(fēng)，得以快速上市，造福阿爾茨海默病患者和家庭。

2019年10月22日，Biogen和日本衛(wèi)材（Eisai）宣布，與美國FDA溝通后，BIogen計(jì)劃在2020年初提交阿爾茨海默癥藥物Aducanumab的上市申請。據(jù)悉，Aducanumab是一種能夠與β-淀粉樣蛋白結(jié)合，并將其清除出大腦的單克隆抗體，從而治療早期性阿爾茨海默癥。

而真正的大背景是，在過去的20多年里，全球各大藥企投入數(shù)千億美元研發(fā)新藥，但屢戰(zhàn)屢敗，已有320余個進(jìn)入臨床研究的藥物宣告失敗。目前只有5款藥物可用，但療效均不顯著，中國新藥甘露特鈉膠囊獲批前，全球已經(jīng)17年沒有新藥上市了。但該藥還是面臨諸多爭議，例如藥理不明確、試驗(yàn)數(shù)據(jù)存疑、試驗(yàn)周期過短、制藥公司在歷史上曾涉嫌夸大宣傳等等。所以說，一切要等更多臨床數(shù)據(jù)出來才能判斷。

借著臨床數(shù)據(jù)這條線繼續(xù)說，屠呦呦先生的青蒿素，放在時代背景下也是令人產(chǎn)生質(zhì)疑的。一個沒有博士學(xué)位的實(shí)驗(yàn)員，從一千多年前古老巫術(shù)醫(yī)書中獲得靈感，然后就找到了一個抗瘧神藥？但是為什么說是真的呢？因?yàn)榍噍锼亟?jīng)受了所有嚴(yán)苛的臨床檢驗(yàn)，今天已經(jīng)是造福世界的神藥。但是一個有意思的思考是，就算你知道以后的知識及驗(yàn)證都是對的，那穿越回1960年代，你就能拍胸脯說青蒿素就是神藥嗎？不能啊，因?yàn)闆]有時間和量的積累無法驗(yàn)證，但你能說青蒿素是假的嗎？也不能啊，所以說一切科學(xué)應(yīng)大膽假設(shè)，小心求證，需要時間。

其實(shí)公眾對這款治療阿爾茨海默癥的甘露特鈉膠囊有幾點(diǎn)質(zhì)疑：

1.聯(lián)合開發(fā)的企業(yè)叫綠谷制藥，人家之前的一個大賣的產(chǎn)品是中華靈芝寶（后更名雙靈固本散），這是一個保健品，卻以“抗癌神藥”宣傳。并被多家媒體曝出其虛假宣傳，夸大產(chǎn)品療效，這名聲不太好。

2.用藥改善幅度并不大，F(xiàn)DA曾建議藥廠開發(fā)AD藥物時盡量多用集中認(rèn)知量表保證測量的精度。ADAS指的是阿爾茨海默癥評定量表，cog是指認(rèn)知部分的分量表。甘露特鈉膠囊藥物臨床實(shí)驗(yàn)中所用的是ADAS-cog12這個分量表，滿分為70分。服藥36周后，輕中度測試分比不用藥只改善了2.54分，重度比不用藥改善了4.55分，也就是說，輕中度和重度患者相比不用藥患者，都改善了10%。雖然看起來10%是個不錯的變化，但上市十多年的美金剛，也是10%的變化，由此來看，甘露特鈉膠囊的變化幅度并不算大。

3.甘露特鈉膠囊的藥物臨床試驗(yàn)所用的評價量表因過于單一，說白了就是測試題角度不全面，說服力不強(qiáng)。試驗(yàn)采用的主要是主觀評價體系，剛才提到的ADAS-cog12就是屬于主觀的評價體系，而恰恰沒有可量化的客觀指標(biāo)。單用主觀的評價體系會影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。要知道，這是一個認(rèn)知測試，如果測試題目相近，通過認(rèn)知每次的成績一定會越來越好。這種主觀指標(biāo)，有一個專有名詞叫患者匯報(bào)結(jié)局，患者報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)是指將患者報(bào)告成果作為重點(diǎn)，主要突出患者的主觀感受的一種指標(biāo)。一般通過病人自填或者訪談的形式，在這個過程中，難以避免試驗(yàn)人員的主觀性。臨床試驗(yàn)中可能會存在的問題或情況是，試驗(yàn)人員有意或無意引導(dǎo)病人得出自己想要的答案，數(shù)據(jù)就有偏差。為什么要這么講呢，看下圖，在第24-36周的變化太大，沒有合理的解釋。面試官誘導(dǎo)回答的可能性是不能排除的。

4.時間上，36周的試驗(yàn)還不夠，需要更長時間驗(yàn)證。與其它“前輩”相比，比如禮來公司的solanezumab做了3個三期，最終失敗，40周的時候還有改善的效果，但到80周時發(fā)現(xiàn)無效。美金剛，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，36周仍然對AD患者有改善效果，但12個月以后，就開始無效。

5.在2018年美國FDA提出對于早期阿爾茨海默癥患者，可以通過生物標(biāo)志物的改善作為療效的證據(jù)。但甘露特鈉膠囊研究中，我們沒有看到經(jīng)典的生物標(biāo)志物檢測數(shù)據(jù)（腦脊液Abeta/tau的生物標(biāo)記物）?，F(xiàn)在全球同類AD藥物試驗(yàn)基本都會同時測量Abeta/tau生物標(biāo)記物。而甘露特鈉膠囊該試驗(yàn)僅用PET觀察葡萄糖提取一個次要終點(diǎn)指標(biāo)，腦脊液相關(guān)Abeta/tau等蛋白都沒有列入終點(diǎn)指標(biāo)，難免不會讓人質(zhì)疑。

6.該藥物臨床試驗(yàn)披露數(shù)據(jù)并不多，與這個藥相關(guān)的藥理、毒理等臨床數(shù)據(jù)都沒有披露。

筆者認(rèn)為，盡管甘露特鈉膠囊存在諸多質(zhì)疑，但是我們不能說，綠谷之前有虛假宣傳的“前科”，現(xiàn)在就直接稱其為騙子，而且藥監(jiān)局發(fā)布的信息也是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模?ldquo;國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)時間數(shù)據(jù)”。也就是說雖然該藥可以上市，但是仍然需要長時間的研究，同時肯定甘露特鈉膠囊的一定療效，很明顯這和公眾看到的以及宣傳的所謂阿爾茨海默患者福音有很大差距。同時各位還應(yīng)看到資本在背后的推動作用，也不可否認(rèn)科學(xué)研究與資本的相互借力關(guān)系。就像前文提到的全球在該病的投入是千億美元級別的，不是一個公司或是一個科研單位可承擔(dān)的起的，必須借助資本市場和社會的力量。

所以說，從科學(xué)角度來說甘露特鈉膠囊的上市疑點(diǎn)頗多，甚至可以說是不夠嚴(yán)謹(jǐn)，但從發(fā)展角度來看，還是利大于弊的。新藥研發(fā)往往需要投入大量人力、資金和時間，換句話說長期“燒錢”，這和電子市場的研發(fā)還不太一樣，畢竟藥品是給人吃的并且需要很強(qiáng)的周期性。因?yàn)闆]有那個新藥可以短時間一撮而就，更多的分析還需要等上市后的臨床數(shù)據(jù)出來，正所謂摸著石頭過河。是第二個青蒿素，還是第二個韓春雨我們要拭目以待。但是利用資本市場撬動藥品研發(fā)的做法還是可取的甚至被鼓勵的，只是需要用時間去打磨。